کمی کردن خطر بیماری با استفاده از ژنومیکس: پارادایم جدید

پیتر دانلی استاد علوم آماری در دانشگاه آکسفورد و مدیر عامل شرکت است ژنومیکس PLC، که از داده های ژنتیکی انسانی در مقیاس بزرگ برای اطلاع رسانی مراقبت های بهداشتی و کشف دارو استفاده می کند. او در این مصاحبه، لورن ریچاردسون، و شریک عمومی a16z وینتا آگاروالا در مورد مفهوم امتیازهای ریسک چند ژنی بحث کنید و چگونه این به ما امکان می دهد تعیین کنیم که پیکربندی ژنتیکی شخصی شما، به عنوان یک کل، چقدر بر خطر ابتلا به بیماری تأثیر می گذارد.

آنها بررسی می کنند که چگونه درک عمیق ما از اجزای ژنتیکی بیماری های رایج، مانند دیابت، بیماری قلبی و سرطان، به توانمندسازی تغییر از "مراقبت از بیماری" تا مدیریت ریسک و پزشکی پیشگیرانه. اما ابتدا، گفتگو با توضیحی درباره اینکه چگونه تفکر ژنتیک دانان در مورد اساس بیماری به دلیل پیشرفت های تکنولوژیکی که تعیین توالی ژنوم را ارزان تر و سریع تر می کند، تغییر کرده است، آغاز می شود.

توجه: این مصاحبه در ابتدا به عنوان یک قسمت منتشر شده است Bio Eats World. متن برای وضوح کمی ویرایش شده است. می توانید قسمت کامل را گوش دهید اینجا کلیک نمایید.

---

پیتر دانلی: بنابراین، ما برای مدت طولانی می دانیم که ژنتیک در استعداد ابتلا به بیماری های انسانی نقش دارد. و تا آنجایی که به آن مربوط می شود طیفی از بیماری ها وجود دارد. در یک انتهای طیف، برخی از بیماری‌ها وجود دارند که ژنتیک در آنها حرف اول را می‌زند. اگر در برخی موارد یک یا دو نسخه جهش یافته یا نادرست یک ژن را به ارث ببرید، قطعاً بیمار می شوید. فیبروز کیستیک یک مثال است، بیماری هانتینگتون یک مثال است. آنها معمولاً بیماری های جدی هستند، اما به صورت جداگانه بسیار نادر هستند. 

سپس در انتهای دیگر طیف، همه بیماری‌های مزمن رایج، همه سرطان‌های رایج قرار دارند که در آن‌ها عوامل خطر دیگری نیز وجود دارند که اغلب با سبک زندگی یا محیط ما مرتبط هستند. برای این بیماری ها، در حدود 20 سال گذشته، انفجاری در دانش و درک ما از چگونگی نقش ژنتیک در آن رخ داده است. ما آموخته‌ایم که بسیاری از بخش‌های ژنوم ما در خطر ابتلا به این بیماری‌ها هستند، اما به روش‌های کوچک. این نیست که یک ژن برای آن وجود داشته باشد بیماری قلبی یا یک ژن واحد برای دیابت. در عوض هزاران، ده ها هزار، یا شاید حتی صدها هزار موقعیت در ژنوم ما بر خطر یک بیماری خاص تأثیر می گذارد. 

VINEETA AGARWALA: بنابراین، یکی از تصاویری که من دوست دارم هنگام توضیح این مفهوم از آن استفاده کنم، یک شخصیت بازی ویدیویی است که از ژنوم عبور می کند، و او یک روبالشی همراه خود دارد. و هر بار که او به سایت دیگری برخورد می کند که شما می توانید آن را داشته باشید، مثلاً یک A یا T، گاهی اوقات A یک عامل خطر است. و بنابراین او سنگی را برمی‌دارد و آن را در روبالشی خود می‌گذارد و سپس در طول کل ژنوم به راهپیمایی ادامه می‌دهد. هر بار که با یک سایت خطر روبرو می شوید، یک [سنگ] را برمی دارید و از این طریق در کل ژنوم حرکت می کنید. 

در پایان، روبالشی هر بیمار، اگر بخواهید، پر از بار متفاوتی از سنگ های خطر ژنتیکی است. اما اگر به کل جمعیت نگاه کنید، همه ما سنگ های مشابهی را در کیسه خطر خود به اشتراک می گذاریم. بنابراین، ما همپوشانی‌های مشترک زیادی در عوامل خطر و مسیرهایی داریم که از طریق آنها به یک نتیجه بیماری خاص مانند دیابت می‌رسیم، اما همه ما مقادیر متفاوت و ترکیب‌ها و ترکیب‌های متفاوتی از این پروفایل خطر داریم.

با نگاهی به گذشته، توضیح چنین بیماری رایجی با مجموعه بسیار بزرگی از جهش‌های نادر واقعاً دشوار است.

پیتر: به نظر من، وینتا، این تصویری واقعا مفید است. دو موردی که من به آن اضافه می کنم این است که ما احتمالاً به دانه های شن یا سنگریزه فکر می کنیم زیرا تعداد آنها بسیار زیاد است.

وینتا: بله. چون میلیون ها هست

پیتر: و نکته دیگری که باید گفت این است که گاهی اوقات شخصیت کوچک بازی ویدیویی به گونه ای می رسد که در واقع کاهش خطر، بنابراین آنها یک سنگریزه را بیرون می آورند. بنابراین، برخی از ما بار بیشتری برای آن بیماری خاص خواهیم داشت، زیرا تعداد بیشتری از این گونه ها را داریم که تأثیر کمی دارند تا آنهایی که کاهش می دهند، و برخی از ما بار کمی برای آن بیماری خواهیم داشت، زیرا ما تعداد بیشتری از آنهایی داریم که خطر را کاهش می دهند، بنابراین [ما می توانیم] سنگریزه ها را از گونی بیرون بیاوریم.

وینتا: اما اساساً برای کسانی از ما که در نهایت به دیابت مبتلا می شوند، در واقع اکثر عوامل خطر ما احتمالاً در کیسه های دیگران یافت می شوند. و به همین دلیل است که اگر من و پیتر هر دو دیابت داشته باشیم، هنوز هم احتمالاً به داروهای مشابه پاسخ خواهیم داد، که از دیدگاه بالینی عالی است.

لورن ریچاردسون: می بینم. بنابراین، اشتراک این گونه ها و روش مشترکی است که در آن ما آنها را انباشته می کنیم که منجر به درمان بیماری از طریق یک مسیر خاص و موثر بودن آن می شود.

یک نفر با حسرت به آن روزها نگاه می کند زیرا اکنون وجود دارد تقریبا 100,000 نوع در نقاط مختلف ژنوم ما که به صورت جداگانه با خطر مرتبط هستند.

پیتر: واقعاً نکته خوبی است. همه انواعی که به خطرات کمک می کنند، همه به صورت جداگانه مشترک هستند. می دانید، ما در مورد یک A یا T در برخی از موقعیت های ژنوم صحبت می کنیم، و شاید 30٪ [مردم] A و 70٪ T دارند. بنابراین، هر دو در جمعیت گسترده هستند. این مانند انتهای دیگر طیف نیست که در آن انواع بسیار نادری وجود دارد که تأثیر زیادی بر روی یک فرد دارد. اینها انواع رایجی هستند که تأثیر بسیار کمی دارند.

حرکت فراتر از یک نوع، یک بیماری

وینتا: فکر می‌کنم شایان ذکر است که این فرضیه که در واقع انواع رایجی است که بخش اعظم بیماری رایج را توضیح می‌دهد، اکنون واضح به نظر می‌رسد. اما حتی چند دهه پیش نیز نسبتاً بحث برانگیز بود. مردم متقاعد شده بودند که فقط جهش‌های بیماری نادر است که می‌تواند اثرات آنقدر بزرگ برای ایجاد بیماری ایجاد کند. تصور این بود که جهش هایی که باعث بیماری می شوند باید از نظر تکاملی انتخاب شوند و بنابراین باید در جمعیت نادر باشند. بنابراین، وقتی به بیماری مانند دیابت یا بیماری قلبی نگاه می کنیم، خدایا، بهتر است بتوانیم مجموعه بزرگی از جهش های نادر را پیدا کنیم که به صورت جداگانه در افراد مختلف بیماری ایجاد می کند.

با نگاهی به گذشته، توضیح چنین بیماری رایجی با مجموعه بسیار بزرگی از جهش‌های نادر واقعاً دشوار است. در عوض، ما اکنون از طریق تعدادی از مطالعات آماری بزرگ دریافته‌ایم که مکان‌های زیادی از ژنوم درگیر هستند، اما این یک گام واقعاً معنادار به جلو بود که مبتنی بر داده‌ها بود.

پیتر: آره. 15 یا 20 سال است که مردم در تلاش برای شناسایی انواع ژنتیکی هستند که با خطر ابتلا به بیماری های رایج مرتبط هستند. و [ما تعداد زیادی پیدا نکردیم]، جدا از ژن‌های خاصی که در عملکرد سیستم ایمنی دخیل هستند یا شاید تعداد انگشت شماری از انواع ژنتیکی فردی که بر خطر بیماری‌های رایج تأثیر می‌گذارند. 

سپس ما توانستیم مطالعاتی از نوع متفاوت و در مقیاسی متفاوت انجام دهیم که اصطلاحاً به آن مطالعات تداعی ژنومی می گویند. [اینجاست] شما به تعداد زیادی از افراد مبتلا به این بیماری و تعداد زیادی از افرادی که مبتلا نیستند نگاه می کنید و آنها را مثلاً در نیم میلیون موقعیت در ژنوم آنها اندازه می گیرید. شما فقط به دنبال مکان هایی در میان آن نیم میلیون نفر باشید که از نظر فراوانی بین افراد بیمار و افراد سالم متفاوت است، زیرا اگر یکی از این گونه ها بیشتر احتمال دارد که فردی را بیمار کند - مثلاً در مثال ما به بیماری قلبی مبتلا شود - پس این اتفاق می افتد. در بین افراد مبتلا به بیماری قلبی شایع تر خواهد بود.

ما برای مدت طولانی می دانیم که ژنتیک بخشی از خطر آن است. ما اکنون راهی برای کمی کردن آن داریم و می‌توانیم تأثیر را اندازه‌گیری کنیم.

بنابراین حدود 15 سال پیش توانستیم آن‌ها را برای اولین بار در مقیاس انجام دهیم. زمان فوق‌العاده‌ای در این زمینه بود، زیرا با سال‌ها تلاش و تقریباً به جایی نرسیدیم، ناگهان حدود 15 یا 20 نوع برای 7 بیماری رایج پیدا کردیم. یک نفر با حسرت به آن روزها نگاه می کند زیرا اکنون وجود دارد تقریبا 100,000 نوع در نقاط مختلف ژنوم ما که به صورت جداگانه با خطر مرتبط هستند. اما در روزهای اول، چون به جایی نرسیدیم، ناگهان توانستیم اینها را پیدا کنیم، و همانطور که Vineeta می گفت، آنها انواع رایج هستند.

وینتا: اکنون از آن مطالعات اندازه سنگریزه در هر موقعیت را می دانیم زیرا آن مطالعات به ما می گویند که داشتن یک جهش خاص چه تاثیری بر خطر ابتلا به یک بیماری خاص دارد. بنابراین، اکنون، ما این صدها هزار سایت را دقیقاً بر اساس وزن سنگی که اگر مارش ژنومی را که در مورد آن صحبت کردیم انجام می‌دادید، برداشته‌اید، حاشیه‌نویسی کرده‌ایم.

لورن: آره. این فقط یک روش متفاوت از تفکر در مورد انواع مختلف است در مقابل این که "این یکی از انواعی است که باعث بیماری می شود." این به دانش انباشته ما اضافه می کند که چگونه، می دانید، تعداد زیادی از انواع مختلف در خطر بیماری ما نقش دارند. 

شکل ژنتیک بالینی مدرن

لورن: اکنون که در مورد پیچیدگی و دشواری کشف ژنتیک انسانی صحبت کردیم، بیایید در مورد آنچه برای آزمایش‌های ژنتیکی در کلینیک داریم و امروزه برای چه چیزی استفاده می‌شود، صحبت کنیم.

پیتر: بنابراین، امروزه آزمایش ژنتیکی تماماً در مورد انتهای طیف است که در آن انواع ژنتیکی وجود دارد که اثرات بسیار بزرگی دارند. مواردی وجود دارد که می دانیم ژن های خاص یا انواع خاصی وجود دارد که تأثیر زیادی بر خطر یک فرد دارد. اینها یا مواردی هستند که قبلاً فردی واقعاً بیمار است و ما در حال تلاش برای یافتن علت آن هستیم، یا مواردی که سابقه خانوادگی بیماری نشان می‌دهد که ممکن است یکی از این جهش‌ها وجود داشته باشد که تأثیر زیادی در خانواده داشته باشد، بنابراین سعی می‌کنیم و ژن را در یک فرد خاص بررسی کنید تا کمی بهتر از خطر ابتلا به آن احساس کنید. 

یک مثال می تواند آزمایش ژن های BRCA1 یا BRCA2 باشد، که در آن نوع خاصی از جهش تأثیر زیادی بر خطر ابتلا به سرطان سینه در زنان دارد. خطر برای یک زن متوسط ​​کمی بیش از 10٪ در طول زندگی است، اما با جهش BRCA، ممکن است 50٪، 60٪ یا حتی 80٪ خطر مادام العمر باشد. بنابراین، تعدادی مثال وجود دارد که می‌دانیم ژن‌هایی وجود دارد که جهش‌ها در آن‌ها تأثیر زیادی دارند، و بیشتر آزمایش‌های ژنتیکی کنونی در اطراف آن‌ها انجام می‌شود.

وینتا: من می‌توانم بگویم، این حتی در مسیر آموزش بالینی برای ژنتیک بالینی امروزی به وجود آمده است. مطمئناً در ایالات متحده، آموزش ژنتیک بالینی اساساً یک تور در کلینیک های بیماری های بسیار نادر است که در آن کودکان خردسال مبتلا به اختلالات رشدی، بیمارانی با کاردیومیوپاتی های نادر ارثی هستند. 

این نقطه تمرکز است، زیرا امروزه ما با استفاده از آزمایش ژنتیک در عمل بالینی راحت هستیم. این در بیماری شایع نیست، حتی اگر اکنون می‌دانیم که شاید بیش از نیمی از خطر ابتلا به بسیاری از بیماری‌های رایج در واقع ارثی باشد، اما با آن قالب اصلی یک نوع، یک بیماری سازگار نیست.

اکنون، در یک نسخه معقول از جهان، اگر ما از این امتیازات اطلاع داشتیم، کار بسیار متفاوتی انجام می‌دادیم.

لورن: درست است. بنابراین، چیزی که امروز برای آن از آزمایش ژنتیک استفاده می کنیم، به دنبال جهش های نادری است که تأثیر بزرگی ایجاد می کند، اما این اکثریتی نیست که ژنتیک بر خطر ابتلا به بیماری ما تأثیر می گذارد. در عوض، این ادغام انواع رایج است که همه بر خطر بیماری ما تأثیر می گذارد. بنابراین، اکنون چگونه به بحث و جدل و حل این پیچیدگی ژنتیک انسانی به اطلاعات عملی برای بیماران و پزشکان فکر می کنیم؟

پیتر: ما مدت هاست می دانیم که ژنتیک بخشی از خطر آن است. ما اکنون راهی برای کمی کردن آن داریم و می‌توانیم تأثیر را اندازه‌گیری کنیم. بنابراین در تشبیه کسی که همراه با گونی راه می‌رود و سنگ‌ریزه یا تکه‌های شن را برمی‌دارد، می‌توانیم بگوییم که مکان‌های مهم کجا هستند، سنگریزه‌ای که شما در حال اضافه کردن یا بیرون آوردن آن از کیسه هستید چقدر بزرگ است، و آن‌ها در نهایت با یک گونی با وزن خاص مواجه شوید. ما چیزهای عددی را امتیاز ریسک چند ژنی می نامیم. این فقط به طور موثر اثرات این میلیون ها موقعیت در ژنوم را جمع می کند.

VINETA: جمع وزنی.

پیتر: بله. برای یک فرد، برای یک بیماری خاص، می توانید امتیاز خطر چند ژنی را دریافت کنید. اگر ما این کار را برای تعداد زیادی از افراد در یک جمعیت انجام دهیم، طیف وسیعی از امتیازها را دریافت می کنیم. برخی از افراد در بالاترین سطح قرار می گیرند زیرا اتفاقاً انواع بیشتری را دریافت می کنند که خطر آنها را افزایش می دهد و برخی در سطح پایین قرار می گیرند. 

تنها در چند سال گذشته است که ما توانایی تشخیص آن‌ها را داشته‌ایم تا بدانیم کدام‌اند و به تأثیر این امتیازات در گروه‌های بزرگ نگاه کنیم و بگوییم، «خوب. فرض کنید من بدانم شما در آن محدوده امتیازات کجا هستید، چقدر برای آن بیماری تفاوت دارد؟» معلوم است که تفاوت زیادی ایجاد می کند. برای مثال، اگر سرطان سینه را مصرف کنید، ژن‌های BRCA را کنار بگذارید، جایی که جهش‌ها تأثیر زیادی روی یک زن دارند. اگر این امتیاز خطر چند ژنی را محاسبه کنید، یک زن در میانه توزیع ممکن است در طول زندگی خود خطر ابتلا به سرطان پستان را 10٪ یا 11٪ داشته باشد.

در پزشکی بالینی، ما در حال حاضر با استفاده از ابزارهای مختلف، بیماران را با خطر طبقه بندی می کنیم، اما هیچ راه خوبی برای اضافه کردن مولفه ژنتیکی به امتیازاتی که قبلاً استفاده می کردیم، نداشتیم. و اکنون ما این راه را داریم.

زنانی که در چند درصد بالا برای این امتیاز قرار دارند، آنهایی که نسبتاً انواع غیر مفید سرطان سینه را دریافت کرده اند، خطر مادام العمر آنها است. بیشتر از 35٪، بنابراین آنها در مقایسه با میانگین در خطر سه برابری قرار دارند. در جهت دیگر، زنان در چند درصد پایین در معرض خطر زندگی هستند که حدود 3٪ است. بنابراین تفاوت های بسیار زیادی بین زنان مختلف وجود دارد. 

شما می توانید جور دیگری به آن نگاه کنید و از نظر سنی به آن نگاه کنید. خطر ابتلا به سرطان سینه در زنانی که در چند درصد بالای 40 سالگی قرار دارند، مشابه زنان معمولی در اوایل تا اواسط 50 سالگی است. ما در انگلستان غربالگری سرطان سینه را با ماموگرافی در سن 50 سالگی به همه زنان پیشنهاد می کنیم.

اکنون، در یک نسخه معقول از جهان، اگر ما از این امتیازات اطلاع داشتیم، کار بسیار متفاوتی انجام می‌دادیم.

ما زنانی را انتخاب می کنیم که در سن 50 سالگی در سطح خطر [40 ساله] قرار دارند و آنها را زودتر و احتمالاً بیشتر غربالگری می کنیم. برای زنانی که در معرض خطر کمتری هستند، احتمالاً کمی کمتر غربالگری می‌کنیم و غربالگری را دیرتر شروع می‌کنیم. اکنون می توانیم این کار را برای بسیاری از بیماری ها انجام دهیم. ما ... را داریم فرصتی برای امتحان و استفاده از آن بر روی افرادی که در حال حاضر سالم هستند تا خطرات خود را در آینده برای 10 یا 15 یا 20 سال آینده درک کنند. 

ما می‌توانیم در مورد نحوه واکنش نشان دهیم، مانند تغییر روش غربالگری، که برای برخی از سرطان‌ها طبیعی است، تا به ما فرصتی بدهد تا زمانی که نتایج بهتر است، زودتر به بیماری مبتلا شویم. یا می‌توانیم مداخلات درمانی هدفمند، استاتین‌ها را برای بیماری‌های قلبی انجام دهیم، و آن‌ها را در افراد مناسب به‌طور مؤثرتر از آنچه در حال حاضر انجام می‌دهیم، هدف قرار دهیم. یا، خود افراد خطر خود را درک می کنند و با کمک پزشکان خود، تغییراتی را باید در سبک زندگی یا رژیم غذایی ایجاد کنند تا خطر ابتلا به یک یا دو بیماری را که اتفاقاً در معرض خطر ابتلا به آن هستند کاهش دهند.

گنجاندن امتیاز خطر چند ژنی در مراقبت های بهداشتی

وینتا: پیتر به ایده امتیازها اشاره کرد. پزشکان فقط برای یک ثانیه از ژنتیک فاصله می گیرند و امتیازات را دوست دارند. هر پزشک چندین برنامه در تلفن خود دارد که به صراحت برای محاسبه امتیازات برای تقسیم بیماران به گروه های مختلف ساخته شده است. ما فقط به استفاده از داده های ژنتیکی در این امتیازات عادت نداریم. 

بنابراین، پیتر به قلب و عروق اشاره کرد. هر پزشک مراقبت های اولیه و متخصص قلب با آن آشنایی دارد امتیاز ریسک فرامینگهام. این امتیازی است که بر اساس عوامل خطر بالینی است و خطر 10 ساله ابتلا به بیماری عروق کرونر را در بیمار پیش بینی می کند. این امتیاز بر اساس سن، جنسیت، سطح کلسترول، فشار خون، سابقه مصرف سیگار است. بر این اساس، خطر ابتلای بیمار به بیماری عروق کرونر تقریباً چقدر است. و بر اساس قطع‌های خودسرانه خاص، تصمیم می‌گیریم که آیا به بیماران استاتین و آسپرین بدهیم تا خطر بیماری عروق کرونر را تعدیل کند، درست است؟ 

یک شوخی رایج وجود دارد که می گوید اگرچه ما به آنچه در حال حاضر به عنوان مراقبت های بهداشتی در بسیاری از نقاط جهان انجام می دهیم، هم در بریتانیا و هم در ایالات متحده اشاره می کنیم، اما واقعاً مراقبت از بیماری.

بنابراین مثالی از یک نمره ناقص وجود دارد که ما در عمل به طور گسترده از آن برای طبقه بندی بیماران بر اساس خطر ابتلا به یک بیماری خاص در آینده استفاده می کنیم. بنابراین، ما اکنون این امتیاز را اعمال می کنیم، اما تمام اطلاعات ژنتیکی که پیتر در مورد استفاده از آن در امتیاز خطر چند ژنی صحبت می کند را شامل نمی شود. همین الان است که ما اطلاعات کافی در کل ژنوم داریم تا بتوانیم ژنتیک را به تصویر بکشیم، اما ما عاشق نمرات هستیم. ما عاشق محاسبه آنها هستیم و دوست داریم به بیماران در مورد نمرات آنها بگوییم و دوست داریم بر اساس امتیازات تصمیم بگیریم.

پیتر: فکر می کنم دقیقاً همین طور است. در پزشکی بالینی، ما در حال حاضر با استفاده از ابزارهای مختلف، بیماران را با خطر طبقه بندی می کنیم، اما هیچ راه خوبی برای اضافه کردن مولفه ژنتیکی به امتیازاتی که قبلاً استفاده می کردیم، نداشتیم. و اکنون ما این راه را داریم.

لورن: آیا ما به اندازه کافی در مورد انواع آن می دانیم؟ آیا ما همه انواع را مشخص کرده‌ایم، یا این چیزی است که با توالی‌یابی ژنوم‌های بیشتر، به تکامل خود ادامه خواهد داد؟

پیتر: من یک آماردان هستم و هرگز نمی‌توانم بگویم که داده‌های بیشتر وضعیت ما را بدتر می‌کند. بنابراین با دریافت اطلاعات بیشتر و بیشتر، به بهبود ادامه خواهیم داد. اما در حال حاضر برخی از بیماری ها وجود دارد که ما از قبل به اندازه کافی می دانیم که بتوانیم خطرات را پیش بینی کنیم. به عنوان مثال، در شرکت ما، Genomics PLC، امتیاز خطر چند ژنی برای بیش از 45 بیماری وجود دارد که فکر می کنیم شما می توانید سهم معناداری در درک خطر داشته باشید. در بسیاری از موارد، ژنتیک بخشی از خطر خواهد بود. Vineeta در مورد بیماری عروق کرونر صحبت کرد که در آن ما فشار خون و BMI و سن و جنس و سابقه سیگار کشیدن و غیره را با هم ترکیب می کنیم. بنابراین ما به طور طبیعی می خواهیم آنها را ترکیب کنیم. 

اما یک چیزی که ژنتیک دارد این است که چون این امتیازات خطر به طور موثر در طول زندگی ما تغییر نمی کنند، می توانیم از آنها در افراد جوان تر استفاده کنیم. بنابراین، در بیماری‌های قلبی، فشار خون، BMI، سطح کلسترول و غیره، ما به نوعی منتظر می‌مانیم تا بدن شروع به خرخر کردن کند و علائمی از مشکلات را نشان دهد و سپس می‌گوییم: «اوه. کریکی، بهتر است اینجا کاری انجام دهیم. استاتین ها و آسپرین و غیره. این به ما این فرصت را می دهد که خیلی زودتر در زندگی این کار را انجام دهیم تا بتوانیم بدانیم چه کسی در 20 یا حتی 30 سال آینده در معرض خطر قرار می گیرد و به فکر انجام آن مداخلات حتی زودتر از زمان دیگری باشیم. بنابراین، از این نظر مزایای بزرگی دارد.

لورن: بنابراین، وقتی جوان هستید می‌دانید چه خطری دارید. در حالی که سایر عوامل خطر، مانند سطح کلسترول شما، باید منتظر بمانند تا اساساً بیماری را نشان دهید. شما نسبت به شرایطی واکنش نشان می دهید که قبلاً شروع شده است، برخلاف ارائه مکانیسمی برای مراقبت های پیشگیرانه.

پیتر: دقیقا.

VINEETA: من فکر می کنم زمان بسیار جالبی برای آنلاین شدن این روز است، درست همانطور که محصولات سلامت دیجیتالی که مصرف کننده دارند نیز هستند. در آوردن، درست؟ تصور کنید که در سن 18 سالگی می دانستید که خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر در 5 صدک بالای جمعیت قرار دارد. شاید صرف نظر از عدم استعمال دخانیات و بسیاری از تصمیمات دیگری که می‌گرفتید، این تنها بار ریسکی است که با شما مواجه شده‌اید. همانطور که پیتر اشاره کرد چقدر می‌تواند انگیزه‌بخش باشد تا یک سبک زندگی سالم، رژیم غذایی سالم و مداخلات دارویی بالقوه را تشویق کند؟ ما در نهایت به موازات داستان ژنتیک، یک دنیای کامل از سلامت دیجیتال، برنامه‌ها، پلتفرم‌های تعامل و ساختارهای تشویقی را برای بیماران ایجاد می‌کنیم تا در آن مراقبت شرکت کنند و در مورد خطر خود بیاموزند و در واقع سعی کنند سوزن را روی آن حرکت دهند.

تقریباً هر مقاله ای که نوشتم، هر سخنرانی که ارائه کردم، هر درخواست کمک مالی، در ابتدا و انتها می گویم، این مطالب واقعاً جالب است و بر بیماران تأثیر می گذارد. اما در حالی که ما در مورد آن صحبت کردیم، این اتفاق نیفتاد.

پیتر: من فکر می کنم یک دیدگاه بسیار جالب این است که اگر از دیدگاه فردی به آن نگاه کنید. بنابراین، ما این امتیازها را داریم، یا همانطور که دوست دارید در مورد آن فکر کنید کیف شما پر از سنگریزه است، و شما یک کیسه متفاوت برای بیماری های مختلف دارید. اگر یکی از این موارد را مصرف کنید، احتمال اینکه یک فرد در چند درصد بالای [خطر] قرار گیرد، کم است. این به معنای واقعی کلمه چند درصد است، اما در بین 40 بیماری یا 50 بیماری، و این جایی است که ما در حال حاضر در آن هستیم، برای تعدادی از آنها در رده پرخطر قرار خواهید گرفت. 

بنابراین، اگر از طرف فرد یا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی در مورد آن فکر کنید، راهی به شما می دهد تا بدانید دو یا سه چیز که مجموعه ای از میلیون ها گونه ژنتیکی که آنها اتفاقاً به ارث برده اند، آنها را به طور قابل ملاحظه ای در معرض خطر قرار می دهد. این برای افراد مختلف متفاوت خواهد بود، و ما این شانس را داریم که بفهمیم چیست.

لورن: این یک تغییر بزرگ است.

پیتر: این یک تغییر عظیم است. یک شوخی رایج وجود دارد که می گوید اگرچه ما به آنچه در حال حاضر به عنوان مراقبت های بهداشتی در بسیاری از نقاط جهان انجام می دهیم، هم در بریتانیا و هم در ایالات متحده اشاره می کنیم، اما واقعاً مراقبت از بیماری. ما صبر می کنیم تا مردم بیمار شوند و سپس سعی می کنیم مشکل را حل کنیم. 

این رویکردها به ما یک پارادایم کاملاً جدید را می دهد که نامیده می شود پیشگیری ژنومی. من فکر می‌کنم این یک تغییر پارادایم در نحوه مدیریت سلامت جمعیت خواهد بود، زیرا به ما امکان می‌دهد این پیش‌بینی را خیلی بهتر انجام دهیم، و سپس همه چیز در مورد طبقه‌بندی است. این در مورد طبقه بندی انواع صحیح درمان ها، مداخلات یا غربالگری برای افرادی است که در معرض خطر خاصی برای آن شرایط هستند.

وینتا: این نیز یک تغییر الگو در نحوه تفکر ما از لحاظ تاریخی در مورد آزمایش ژنتیکی است، زیرا از نظر تاریخی ما به آزمایش برای هر بیماری فکر می‌کردیم و محاسبه کردن آن دشوار بود. خب میخوای چیکار کنی؟ آیا می خواهید یک آزمایش جداگانه برای دیابت بدهید؟ آیا می خواهید آزمایش خاصی را برای مجموعه ای از انواع مرتبط با بیماری عروق کرونر انجام دهید؟ و سپس آیا تعداد انواع مرتبط با هر یک از این بیماری ها افزایش خواهد یافت؟ و بنابراین تغییر پارادایم وجود دارد که این یک آزمایش است که به شما امکان می دهد به دانش در مورد خطر ژنتیکی خود برای شاید صدها بیماری مختلف دسترسی داشته باشید.

نحوه بهبود نمرات ریسک چند ژنی

لورن: این خیلی قدرتمند است. به نظر می رسد یک تغییر واقعی در نحوه تفکر ما در مورد مراقبت های پیشگیرانه، نحوه تفکر ما در مورد ارائه مراقبت ها، نحوه تفکر ما در مورد حفظ سلامت در مقابل واکنش به بیماری است. بنابراین، ما هنوز چه کاری باید انجام دهیم تا نمرات خطر چند ژنی را بهبود دهیم؟

وینتا: من فکر می‌کنم تنوع در داده‌های ژنتیکی جایی است که این رشته هنوز نیاز به پیشرفت دارد. بسیاری بزرگترین مطالعات ارتباط ژنومی انجام شده تا به امروز در جمعیت های قفقازی انجام شده است و در نتیجه، ما نمی دانیم مطمئن باشید که آیا آن نمرات خطر چند ژنی حاصل از آن مطالعات و آن جمعیت ها بهترین امتیاز ممکن برای بیماران سایر قومیت ها و سایر زمینه های ژنتیکی خواهد بود یا خیر. ما می دانیم که خطرات ژنتیکی مشترک زیادی بین جمعیت ها وجود دارد، و بنابراین انتظار داریم اطلاعاتی وجود داشته باشد که بتوان بین جمعیت ها منتقل کرد. 

اما این چیزی است که من شخصا مشتاقانه منتظر آن هستم. و من اکنون از تعدادی بیوبانک بزرگ که در آن ساخته می شوند آگاه هستم هندوستان، در افریقا، در ژاپنو داده‌های ژنتیکی بیشتر و بیشتری آنلاین می‌شوند تا این امتیازات خطر چند ژنی بتواند در مجموعه‌ای از افراد مفید باشد.

پیتر: این نکته بسیار خوبی است. در همه موارد، نمرات خطر چند ژنی در گروه‌های مختلف مفید است، اما معمولاً در گروهی که مطالعات اولیه از آن مشتق شده‌اند، پیش‌بینی‌کننده‌تر هستند، و آن‌ها عمدتاً افرادی با اصل و نسب اروپایی هستند. یک چیز کلیدی و مهم این است که تنوع گروه‌های اجدادی را که در آن‌ها مطالعات ژنتیکی انجام می‌دهیم، به میزان قابل توجهی گسترش دهیم. 

من فکر می‌کنم یکی دیگر از بخش‌های کلیدی آن این است که روش‌هایمان را هوشمندانه‌تر کنیم، و ما در آن موفقیت‌هایی داشته‌ایم. بنابراین یکی از چیزهایی که من در شرکتمان به آن افتخار می کنم، اگر به نمونه سرطان سینه بازگردیم، این است که امتیاز خطر چند ژنی سرطان سینه ما به طور قابل توجهی قوی تر از بهترین امتیاز سرطان پستان منتشر شده است. اما با استفاده از روش‌هایی که ما ایجاد کردیم، امتیاز سرطان سینه ما برای زنان آسیای شرقی قوی‌تر از امتیاز منتشر شده برای زنان اروپایی است. بنابراین این یک مثال خوب است که در آن ما توانسته ایم از داده ها و روش های هوشمندانه برای بهبود عملکرد در اجداد استفاده کنیم، اما این یک چالش برای این حوزه است.

کشش به بیوتکنولوژی

لورن: پیتر، شما این تحقیق را شروع کردید و این امتیازات ریسک چند ژنی را در آزمایشگاه دانشگاهی خود ایجاد کردید، اما اکنون این شرکت Genomics PLC را ایجاد کرده اید. من کنجکاو هستم که چگونه تصمیم گرفتید که از دانشگاه به صنعت تبدیل شوید.

پیتر: من در نقش آکادمیک خود به اندازه کافی خوش شانس بودم که در مرکز بسیاری از اکتشافات مهم 10 یا 15 سال گذشته در درک ما از تنوع ژنتیکی و نقش آن در بیماری ها قرار گرفتم. اما حدود 5 یا 6 سال پیش، متوجه شدم که اگرچه پیشرفت خارق‌العاده‌ای در دانش علمی ما در مورد یادگیری انواع مختلف وجود داشته است، اما تأثیر بسیار کمی در مراقبت‌های بهداشتی داشته است. تقریباً هر مقاله ای که نوشتم، هر سخنرانی که ارائه کردم، هر درخواست کمک مالی، در ابتدا و انتها می گویم، این مطالب واقعاً جالب است و بر بیماران تأثیر می گذارد. اما در حالی که ما در مورد آن صحبت کردیم، این اتفاق نیفتاد.

برای من واضح‌تر و واضح‌تر شد که این به این دلیل است که چالش‌های زیادی بین علم و داشتن چیزی که واقعاً در مراقبت‌های بهداشتی تفاوت ایجاد می‌کند وجود دارد. با درک این موضوع که به همراه تعدادی از همکارانم، Genomics PLC را برای انجام دو کار تأسیس کردیم. یکی از آنها این بود که به انجام علم کاملاً در لبه برش برتر جهان ادامه دهیم. و دیگری مقابله با چالش‌های بسیار سخت و از برخی جهات حتی سخت‌تر رفتن از علم به مراقبت‌های بهداشتی بود. 

بنابراین ما یکسری از بهترین و باهوش‌ترین ذهن‌ها را در حوزه خود گرفتیم، آنها را تشکیل دادیم و خود را به عنوان یک استارت‌آپ سازماندهی کردیم. و سپس ما به انجام علم برجسته ادامه دادیم اما محصولات را توسعه دادیم و چگونگی وارد کردن محصولات را به سیستم های مراقبت های بهداشتی کار کردیم. در مورد تمام قطعات مانند اقتصاد سلامت و زنجیره تامین و عملیات بالینی و، می دانید، بخش نرم افزاری محصول دقیقاً برای ایجاد این تفاوت فکر کنید.

اگر بتوانیم در داده‌های خود نگاه کنیم و بتوانیم یک نوع ژنتیکی را پیدا کنیم که تأثیر آن به طور کلی مشابه دارویی است که شما به آن فکر می‌کنید، آنگاه می‌توانیم به افرادی که آن نوع ژنتیکی را دارند نگاهی بیندازیم و ببینیم چه تأثیراتی دارد.

لورن: چرا نمی توانید در دانشگاه این کار را انجام دهید؟ چه چیزی در مورد سیستم موجود در دانشگاه وجود دارد که مانع از آن می شود که این انتقال را به مرحله کاربردی انجام دهید؟

پیتر: من فکر می کنم چند عامل وجود دارد. یکی از آنها سیستم تشویقی است. من فکر می‌کنم هم چیزهایی که مردم به‌صورت فردی پاداش می‌دهند و هم چیزهایی که نظام پاداش می‌دهد، انتشارات یا انجام کارهای علمی است. بنابراین طبیعی است که این کار را انجام دهید و سپس متوقف شوید و به سراغ بخش علمی بعدی بروید تا اینکه چگونه آن را به عمل آورید. 

یکی دیگر، من فکر می کنم، در مورد مجموعه مهارت است. چالش‌های تولید نرم‌افزار استانداردی که در محیط محصول کار می‌کند، انجام اقتصاد سلامت، توسعه کسب‌وکار برای وارد کردن آن به سیستم مراقبت‌های بهداشتی. این بسیار فراتر از مجموعه مهارت های اکثر دانشگاهیان است. برای حل آن مشکلات و به کار انداختن آن قطعه به انواع مختلفی از مهارت ها نیاز دارد.

لورن: فکر می‌کنم برخی از مردم به پروفسور شدن به عنوان آخرین گام در این سفر فکر می‌کنند. اما حتی می‌توانید به این فکر کنید که قدم بعدی استاد شدن، کشف کردن، و سپس تصمیم‌گیری در مورد کدام کشف است، یافتن اینکه واقعاً می‌خواهید آن را انتخاب کنید و آن را به یک محصول واقعی تبدیل کنید، روشی متفاوت برای تفکر در مورد مسیر تحصیلی است. . 

تجاری سازی ابزاری برای بینش ژنتیکی

لورن: در مورد شرکت شما، من کنجکاو هستم، چگونه چیزی مانند امتیاز ریسک چند ژنی را به محصول تبدیل می کنید؟

پیتر: سوال خوبی است. همانطور که ممکن است تصور کنید، این یکی از مواردی است که ما خیلی به آن فکر می کنیم. شرکت ما با این فرض تاسیس شد که مقادیر زیادی از داده‌ها که تنوع ژنتیکی را به نتایج در افراد مرتبط می‌کند همراه با الگوریتم‌های هوشمندانه، ابزار واقعاً قدرتمندی خواهد بود. بنابراین این نوع منبع اصلی ما است. 

ما از آن در دو جهت مختلف بهره برداری می کنیم. یکی از آنها در کشف مواد مخدر برای تلاش و یادگیری در مورد زیست شناسی برای یافتن اهداف دارویی بهتر است. و بخش دیگر مربوط به پیش‌بینی ریسک، امتیاز ریسک چند ژنی است. اکنون در مرحله انجام مطالعات اجرایی هستیم. ما در حال اجرای آزمایشی با سرویس بهداشت ملی در مورد بیماری‌های قلبی عروقی هستیم، دقیقاً در موردی که قبلاً در مورد آن صحبت کردیم تا ژنتیک را به ابزارهای پیش‌بینی خطر فعلی اضافه کنیم تا ببینیم چگونه کار می‌کند. در ایالات متحده، ما در حال حاضر با تعدادی از سیستم های مراقبت های بهداشتی کار می کنیم. ما در حال کار با ابتکار پزشکی دقیق تایوان. 

من فکر می‌کنم چیزی فراتر از آن انجام یک یا دو طرح بهداشتی در مقیاس بزرگ با چشم‌اندازی در 5 یا 10 سال آینده است تا این نوع رویکرد بسیار معمول‌تر باشد. نه فقط در بریتانیا و ایالات متحده، بلکه به طور گسترده در سیستم‌هایی که مراقبت‌های بهداشتی در دسترس هستند، زیرا بخش ژنتیکی آن برای هر فرد بسیار ارزان است، در مقایسه با سایر هزینه‌های مراقبت‌های بهداشتی برای هر فرد. و پیش بینی بسیاری از بیماری ها را به شما می دهد. بنابراین ما تمرکز عمده ای بر روی رفتن از علم به آن محصولات داریم.

لورن: بنابراین در حال حاضر شما در حال کار بر روی پیاده سازی امتیازهای خطر چند ژنی در سیستم های بالینی آنها هستید. اما شما همچنین اشاره کردید که می توانید از ژنومیک برای اطلاع رسانی کشف دارو استفاده کنید.

پیتر: این یک قطعه موازی است که به هر یک از این گونه‌ها برمی‌گردد، که تأثیر کمی بر خطر برای یک فرد دارد، به طور بالقوه داستانی درباره بخش کلیدی زیست‌شناسی برای آن بیماری به ما می‌گوید. بنابراین، استاتین ها ژنی به نام HMG-CoA ردوکتاز را هدف قرار می دهند. وجود دارد انواع ژنتیکی که آن ژن را کمی بالا یا پایین می زند. بنابراین، اگر نسخه‌ای دارید که کمی آن را کاهش می‌دهد، مثل این است که در تمام عمرتان استاتین ضعیفی داشته‌اید. می توان نگاه کرد و دید که این افراد در واقع کمتر به بیماری قلبی مبتلا می شوند. بنابراین اگر بتوانیم در داده‌های خود نگاه کنیم و بتوانیم یک نوع ژنتیکی را پیدا کنیم که تأثیر آن به طور کلی مشابه دارویی است که شما به آن فکر می‌کنید، آنگاه می‌توانیم به افرادی که آن نوع ژنتیکی را دارند نگاه کنیم و ببینیم چه تأثیراتی دارد.

وینتا: آن اهدافی که پیتر توضیح داد در جایی که ما شواهد ژنتیکی داریم که نشان می دهد انواع طبیعی در جمعیت خطر ابتلا به بیماری در آن هدف را تغییر می دهند، اکنون به عنوان از نظر ژنتیکی بدون خطر اهداف بیماری های انسانی در واقع مقالات بسیار خوبی وجود دارد که به گذشته برگشته اند و به داروهایی که طی چندین سال گذشته وارد آزمایشات بالینی شده اند و احتمال موفقیت آن داروها را بررسی کرده اند، طبقه بندی شده بر اساس اینکه آیا هدف یک هدف ژنتیکی بدون خطر بوده است یا خیر. هدفی که به روشی دیگر نامزد شده است.

ما اکنون شواهدی داریم که نشان می‌دهد داروها علیه اهدافی که از نظر ژنتیکی در معرض خطر نیستند، احتمالاً در یک کارآزمایی بالینی موفق‌تر هستند.

پیتر: مردم آن را کارآزمایی بالینی طبیعت نامیده‌اند، و این روشی مفید برای تفکر در مورد آن است.

لورن: بنابراین، اساسا، شما از منابع وسیع ژنومیک خود برای کمک به شناسایی اهداف خوب برای داروهای آینده استفاده می کنید. 

نکات اولیه: آینده آزمایش ژنتیک در کلینیک

لورن: بیایید اکنون گفتگو را با یک نکته سطح بالا در مورد نقش در حال تکامل آزمایش ژنتیک در کلینیک به پایان برسانیم.

پیتر: سیستم های مراقبت های بهداشتی تحت فشار و فشار فزاینده ای قرار دارند هزینه های مارپیچی. یکی از دلایل آن این است که ما بعداً در بیماری مراقبت های بهداشتی را انجام می دهیم. و یکی از راه های حل این مشکل این است که در پیشگیری از بیماری به طور کلی یا مداخله زودهنگام بسیار بهتر شویم. پیشگیری از ژنومی به ما امکان می‌دهد افرادی را که در معرض خطر بالاتر بیماری هستند شناسایی کنیم، زودتر مداخله کنیم و به طور موثرتری غربالگری کنیم. این برای بیماران بسیار بهتر است زیرا آنها نتایج بهتری خواهند داشت. این برای سیستم های مراقبت های بهداشتی بسیار بهتر است زیرا به طور قابل توجهی هزینه ها را در دراز مدت کاهش می دهد.

وینیتا: من می‌توانم بگویم این تغییری که در حال رخ دادن است، از ژنتیکی است که به ندرت مفید است، به ندرت مورد استناد قرار می‌گیرد، به ندرت سفارش می‌شود، به حضور در اوج یک دوران جایی که ما در نهایت آماده استفاده از آن اطلاعات به همان روشی هستیم که از انواع دیگر اطلاعات نادرست اما مفید در پزشکی بالینی استفاده کرده ایم. بنابراین من واقعاً از دیدن کارهایی که پیتر و سایر تیم‌ها در سرتاسر جهان در جهت ایجاد جریان اصلی ژنومیک انجام می‌دهند، هیجان‌زده هستم.

ارسال شده در 7 ژوئیه 2022