سرطان پستان سه گانه منفی (TNBC) یک نوع فرعی تهاجمی است که با عود زودرس متاستاتیک و پیامدهای بدتر بیمار مرتبط است. تومور نشانگرهای مولکولی انتقال اپیتلیال - مزانشیمی را بیان می کند، اما نیاز آن در طول متاستاز خود به خودی TNBC در داخل بدن به طور ناقص شناخته شده است.
دانشمندان از جان هاپکینز پزشکی تغییرات مولکولی قابل توجهی بین سلول‌های سرطانی که به تومور اولیه می‌چسبند و سلول‌هایی که گسترش می‌یابند و تومورهای دور را تشکیل می‌دهند شناسایی کرده‌اند.
اندرو اوالد، دکترا، پروفسور ویرجینیا دی آستیس در تحقیقات علوم پایه و مدیر گروه زیست شناسی سلولی در دانشکده پزشکی دانشگاه جان هاپکینز، گفت: ما مدت هاست که به اهداف و گزینه های درمانی جدید برای پستان سه گانه منفی نیاز داریم سرطان. این سرطان‌ها اغلب در عرض سه سال پس از تشخیص عود می‌کنند و درمان‌های مورد استفاده برای سایر سرطان‌های سینه معمولاً برای سه‌گانه منفی جواب نمی‌دهند.
دانشمندان این مطالعه را بر روی مدل های موش و بافت های انسانی انجام دادند. این شکل از سرطان به ویژه کشنده است، زیرا فاقد سیگنال های مولکولی در سطح خود است که با هورمون های پروژسترون و پروژسترون مرتبط است. استروژنو همچنین پروتئین محرک سرطان Her2-neu. اکثر سرطان پستان امروزه درمان‌ها آن نشانگرها را هدف قرار می‌دهند و آنها را برای کسانی که تومورهای سه‌گانه منفی دارند بی‌اثر می‌سازد.
دانشمندان در این مطالعه به دقت تفاوت‌های مولکولی را بین محل‌های اولیه یا اولیه سرطان پستان سه‌گانه منفی و مناطقی که در آن گسترش می‌یابند یا مکان‌های متاستاتیک را در میان سه نوع مختلف سلول مشاهده کردند: مدل‌های موش، سرطان‌های انسانی کاشته‌شده در موش‌ها و نمونه‌ها. از هر دو بافت اولیه و متاستاتیک گرفته شده از هشت بیمار.
با استفاده از تکنیک هایی مانند فراگیری ماشین، تصویربرداری سلولی و تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی، دانشمندان تفاوت هایی را بین الگوهای بیان ژنومی سرطان های اولیه و متاستاتیک شناسایی کردند.
اوالد گفت خبر بد حاصل از مطالعه ما این است که سلول های محل های متاستاتیک برای مهاجرت و مقاومت در برابر درمان فوق العاده بهینه شده اند. خبر خوب این است که ما چندین پروتئین به نام فاکتورهای رونویسی را شناسایی کردیم که این سلول ها برای مقابله با چالش های مهاجرت و رشد در مکان های متاستاتیک به آنها نیاز دارند. ممکن است بتوانیم درمان‌های جدیدی طراحی کنیم که این عوامل رونویسی را هدف قرار می‌دهند.»
دانشمندان متوجه چندین ویژگی متمایز در سلول‌های موش‌های کاشته‌شده با تومورهای سرطان سینه سه‌گانه منفی یا موش‌هایی شدند که برای داشتن نسخه موشی این بیماری تغییر یافته بودند. مهم‌تر از همه، آنها دریافتند که با حمله سلول‌های سرطانی سه‌گانه منفی سینه به بافت‌های دیگر قسمت دیگر بدن، سلول‌ها دو خاصیت سلولی پیدا می‌کنند: حرکت بهتر و بقا.
برای رسیدن به این هدف، سلول های سرطان سینه پروتئین اسکلت سلولی ویمنتین را به دست می آورند که ظرفیت سلول های به اصطلاح مزانشیمی را برای مهاجرت و تولید سلول های جدید بهبود می بخشد. سلول های مزانشیمی نوعی سلول هستند که به طور کلی در استخوان ها و مغز استخوان.
تولید پروتئینی به نام کادهرین مزایای بقای سلول های سرطان سینه سه گانه منفی را ارائه می دهد. این پروتئین معمولاً در سلول های اپیتلیال یافت می شود که مجاری و پوشش اندام ها را می پوشانند و اغلب خود را تجدید می کنند.
دانشمندان حالت سلولی خود را به‌عنوان سلول‌های اپیتلیال-مزانشیمی هیبریدی (EMT) طبقه‌بندی می‌کنند که سلول‌های سرطان پستان سه‌گانه منفی چنین ویژگی‌های بقا و مهاجرتی را به دست می‌آورند.
دانشمندان با کمک الانا فرتیگ، دکترا، مدیر بخش و معاون علوم کمی، و یکی از مدیران مؤسسه همگرایی در مرکز سرطان جان هاپکینز کیمل، مولکول‌های دخیل در حالت‌های EMT هیبریدی را به دقت مشاهده کردند. آنها همچنین الگوهای مولکولی سلول‌های منفرد را در سنجش‌های سلولی ردیابی کردند که تهاجم به خارج از تومور اولیه و تشکیل یک کلنی در محل متاستاتیک را مدل می‌کند.
محققان از تکنیک‌های یادگیری ماشینی برای شناسایی الگوهای بیان هر سلول استفاده کردند RNA، یکی از بستگان DNA که در سنتز پروتئین نقش دارد. محققان کشف کردند که اکثر سلول‌های متاستاتیک به حالت هیبریدی EMT تبدیل می‌شوند که مهاجرپذیرتر و انعطاف‌پذیرتر است. سپس، دانشمندان تومورها و بافت‌های اولیه را از محل‌های متاستاتیک همان بیماران بررسی کردند تا وضعیت‌های مشابه را در نمونه‌های هشت بیمار مبتلا به بدخیمی‌های سه‌گانه منفی تأیید کنند.
در سطح مولکولی، اکثر سلول‌های متاستاتیک پنج پروتئین به نام فاکتورهای رونویسی (Grhl2، Foxc2، Zeb1، Zeb2 و Ovol1) تولید می‌کنند که ساخت پروتئین‌های دخیل در حمله به سلول‌های سرطانی یا تشکیل کلنی را تقویت می‌کنند.
ایوالد گفت:, تفاوت‌های مولکولی بین تومورهای متاستاتیک و اولیه احتمالاً دلیل مقاومت سلول‌های تومور متاستاتیک نسبت به درمان‌های فعلی است.
دانشمندان اکنون در حال مطالعه راه‌هایی برای مسدود کردن ژن‌های فاکتورهای رونویسی یا پروتئین‌های حاصل از آن هستند تا رشد متاستاتیک سرطان را متوقف کنند و اینکه آیا همان تغییرات مولکولی و سلولی در سرطان‌های دیگر مانند سرطان‌های روده بزرگ، غدد فوق کلیوی، معده و روده کوچک اتفاق می‌افتد یا خیر.
مرجع مجله:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, et al. متاستاز سه گانه منفی سرطان پستان شامل پویایی پیچیده انتقال اپیتلیال- مزانشیمی است و به ویمنتین نیاز دارد. ترجمه علوم پزشکیبه DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
