آیا نرخ دوز بسیار بالا رادیوتراپی را در یک فلش تغییر می دهد؟

رادیوتراپی FLASH - تحویل پرتو درمانی با دوز بسیار بالا - موضوع توجه بسیاری از محققان و پزشکان در سراسر جهان است. این تکنیک پتانسیلی برای حفظ بافت سالم در حالی که هنوز به طور موثر سلول‌های سرطانی را می‌کشد، ارائه می‌دهد، اما سؤالات زیادی در مورد نحوه عملکرد اثر FLASH، نحوه بهینه‌سازی پرتودهی، و نحوه - و اینکه آیا - درمان FLASH را به کلینیک وارد کنیم، باقی می‌ماند.

داغ بر روی پاشنه از FRPT 2022 کنفرانسی در بارسلونا، موسسه فیزیک میزبان نشست یک روزه در لندن با عنوان: نرخ دوز فوق العاده بالا: تبدیل رادیوتراپی در یک فلش؟ هدف سخنرانان این رویداد پاسخ به برخی از سوالات بالا و به‌روزرسانی مخاطبان در مورد آخرین تحقیقات FLASH در بریتانیا بود.

چه می دانیم؟

اولین سخنرانان آن روز بودند بتانی راثول از دانشگاه منچستر و مت لو از کریستی، که مقدمه ای بر مفهوم FLASH ارائه کرد و آنچه را که ما در حال حاضر می دانیم و نمی دانیم در مورد این تکنیک توضیح داد. "سوال بزرگ در FLASH این است که چرا اثر صرفه جویی اتفاق می افتد، مکانیسم چیست؟" راثول گفت.

با نگاهی به مطالعات پیش بالینی انجام شده تا به امروز - که در ابتدا از پرتوهای الکترونی استفاده می کردند، سپس روی پروتون ها و فوتون ها حرکت می کردند و اخیراً حتی یون های کربن و هلیوم را نیز شامل می شدند - راثول خاطرنشان کرد که آزمایش ها سطوح مختلف کاهش بافت نرمال را با عوامل تغییر دهنده دوز نشان دادند. بین 1.1 و 1.8، و هیچ اثر اصلاح کننده تومور وجود ندارد. مطالعات همچنین نشان می دهد که دوزهای بالای 10 گری یا بالاتر برای القای فلاش لازم است و اکسیژن رسانی نقش مهمی ایفا می کند.

لو با تمرکز بر FLASH مبتنی بر پروتون، برخی از ملاحظات عملی ترجمه بالینی را در نظر گرفت. او توضیح داد: "ما شرایطی برای FLASH داریم که باید رعایت کنیم، اما همچنین شرایط بالینی را داریم." او برخی از پیامدهای نیاز به نرخ دوز بالا و به طور بالقوه داشتن آستانه دوز برای برآورده شدن را تشریح کرد.

به عنوان مثال، برای اسکن پرتو مدادی، از یک تجزیه کننده برای تغییر انرژی پرتو پروتون استفاده می شود. اما پراکندگی حاصل و تلاقی مورد نیاز می تواند بر میزان دوز تحویلی تأثیر بگذارد. لو اشاره کرد که کارآزمایی FAST-01 - اولین کارآزمایی بالینی FLASH بین انسان در جهان - از پروتون ها در حالت انتقال (جایی که پرتو به جای توقف در قله براگ از بیمار عبور می کند) استفاده کرد. او توضیح داد: «ما برای حفظ میزان دوز بالا، برخی از انطباق‌ها را کنار گذاشته‌ایم.

لو تاکید کرد که پروتون ها روشی امیدوارکننده برای ارائه FLASH هستند، زیرا این تجهیزات در حال حاضر برای تولید نرخ های دوز بالا مناسب هستند. اما در مورد اینکه آیا رویکردهای برنامه ریزی و ارائه فعلی هنوز مناسب هستند یا خیر، بررسی دقیق مورد نیاز است. آیا رادیوتراپی FLASH باید به صورت کسری انجام شود و چند؟ آیا می‌توانیم پرتوها را از جهات مختلف در هر کسری تحویل دهیم؟ او گفت: «ما باید بر روی روش‌های بالینی موجود تمرکز کنیم، بنابراین مزایای موجود را از دست ندهیم. "کارهای زیادی برای انجام دادن وجود دارد."

مطالعات با الکترون ها

کریستوفر پترسون به حضار درباره تحقیقاتی که در دانشگاه آکسفورد در حال انجام است گفت. او همچنین برخی از چالش‌ها را در آوردن FLASH به کلینیک توصیف کرد - از جمله تعریف پارامترهای پرتوی خاص مورد نیاز برای القای FLASH و درک مکانیسم‌های رادیوبیولوژیکی زیربنایی - و بر نیاز به داده‌های پیش بالینی بیشتر تأکید کرد.

برای رسیدن به این هدف، تیم آکسفورد از یک شتاب‌دهنده خطی الکترونی 6 مگا الکترونی اختصاصی استفاده می‌کند، که می‌تواند پرتوهای الکترونی را با نرخ‌های دوز از چند گری/دقیقه تا چندین کیلوگری بر ثانیه برای انجام آزمایش‌های پیش‌بالینی FLASH ارسال کند. پترسون چند نمونه از مطالعات انجام شده بر روی این سیستم را شرح داد، از جمله تابش تمام شکم موش ها که کاهش FLASH بافت طبیعی روده را تایید کرد. بررسی تأثیر پارامترهای مختلف بر نتیجه درمان نشان داد که در حالی که ساختار پالسی مورد استفاده برای ارائه FLASH می‌تواند تأثیر داشته باشد، مهم‌ترین پارامتر نرخ متوسط ​​دوز است.

با نگاهی به آینده، پترسون در حال بررسی رویکرد متفاوتی است. او گفت: «من فکر می‌کنم اگر قرار است FLASH تأثیر زیادی در کلینیک داشته باشد، باید به سراغ پرتوهای فوتون مگاولتاژ برویم.» راه‌اندازی فعلی تیم، فلاش را با فوتون‌های مگاولتاژ، با نرخ دوز FLASH در اعماق 0 تا 15 میلی‌متر، فعال می‌کند. او خاطرنشان کرد که نصب اسلحه سه گانه جدید خروجی بالاتر و انعطاف پذیرتری را ممکن می کند.

نظارت بر پاسخ

از دیگر سخنرانان این نشست بودند دیوید فرناندز-آنتوران از دانشگاه کمبریج، که یک نوآورانه را توصیف کرد در شرایط in vitro سیستم کشت سه بعدی برای تجزیه و تحلیل پاسخ های کوتاه مدت و بلند مدت به درمان FLASH. این کشت‌های سه بعدی که به عنوان اپیتلیوئید شناخته می‌شوند، می‌توانند از سلول‌های مختلف، از جمله بافت‌های اپیتلیال سرطانی و طبیعی موش و انسان ایجاد شوند و می‌توانند برای دوره‌های زمانی طولانی مدت نگهداری شوند. Fernandez-Antoran با تیم دانشگاه منچستر برای آزمایش تاثیر تابش پروتون FLASH بر روی نمونه ها کار می کند.

آنا سوبیل و راسل توماس از بریتانیا آزمایشگاه ملی فیزیکی به نمایندگان درباره توسعه اخیر NPL از اولین کالری سنج استاندارد اولیه قابل حمل جهان برای دزیمتری مطلق پرتوهای پروتون گفت. کالری‌سنج‌ها از مستقل بودن از نرخ دوز و خطی بودن با دوز در محدوده نرخ دوز فوق‌العاده سود می‌برند، و آنها را برای اندازه‌گیری دوزهای با دوز بالا و کوتاه مدت مانند FLASH مناسب می‌سازد. در واقع، همانطور که Subiel توضیح داد، کالریمتر پروتون استاندارد اولیه NPL با موفقیت در پرتو پروتون FLASH در بیمارستان کودکان سینسیناتی قبل از شروع کارآزمایی بالینی FAST-01 استفاده شد.

الیز کنرادسون از دانشگاه لوند در سوئد در مورد استفاده از رادیوتراپی FLASH برای درمان حیوانات خانگی مبتلا به سرطان خود به خود صحبت کرد. او توضیح داد: «ما می‌خواستیم FLASH را در یک مجموعه مرتبط بالینی تأیید کنیم، بنابراین همکاری‌ای را برای درمان بیماران دامپزشکی آغاز کردیم،» او با اشاره به اینکه سگ‌ها را می‌توان با کیفیت تشعشعات و اندازه‌های میدانی مشابه انسان‌ها درمان کرد. وی به مزایای دوگانه این رویکرد اشاره کرد و گفت: بیماران تشخیص و درمان پیشرفته دریافت می کنند، در حالی که محققان اطلاعات بالینی مفیدی به دست می آورند.

تیم Lund از یک خط لوله اصلاح شده برای ارسال پرتوهای الکترونی 10 مگا الکترونی با نرخ دوز بیش از 400 گری بر ثانیه استفاده می کند. کنرادسون یک کارآزمایی افزایش دوز را در بیماران مبتلا به سرطان سگ، با استفاده از یک کسری از FLASH توصیف کرد، که به این نتیجه رسید که این رویکرد عملی و ایمن است، با پاسخ در اکثر بیماران، و حداکثر دوز قابل تحمل 35 گری.

کنرادسون همچنین استفاده از رادیوتراپی با هدایت سطحی را برای مدیریت حرکت در طول درمان FLASH بیماران سگ‌دار توضیح داد. او به حضار گفت: "من واقعا فکر می کنم که بیماران دامپزشکی می توانند به ما کمک کنند تا شکاف ترجمه را کم کنیم."

به کلینیک؟

روز با بحثی به پایان رسید که بررسی می کرد آیا FLASH برای کلینیک آماده است یا خیر. اولین سخنران، ران مکی از کریستی، فکر نمی کند که باشد. او به حضار گفت که در FRPT 2022 شرکت کرده است به این امید که مکانیسم های زیربنایی FLASH را درک کند - اما در واقع با "10" گزینه بالقوه، از نوترکیبی رادیکال های آزاد تا آسیب DNA، گونه های اکسیژن فعال تا تأثیر اکسیژن محلی بازگشته است. مصرف. "پس آیا می توانید رادیوتراپی FLASH را با این همه عدم اطمینان در مورد مکانیسم های FLASH انجام دهید؟" او درخواست کرد.

در حالی که FLASH برای بیماران تجویز شده است، از جمله درمان یک بیمار مبتلا به سرطان پوست و آزمایش پروتون FLASH FAST-01 متاستازهای استخوانی، Mackay خاطرنشان کرد که "اینها نقاط شروع نسبتاً ایمن هستند".

Mackay استدلال کرد که در حال حاضر، نحوه تجویز یک دوره پرتودرمانی موثر FLASH مشخص نیست و ما به اندازه کافی در مورد میزان دوز مورد نیاز برای القای FLASH یا پارامترهای کلیدی برای بهینه سازی در یک برنامه درمانی نمی دانیم. با وجود سؤالات زیاد، او پرسید که آیا ما آماده‌ایم به نسخه‌هایی برویم که برای حفظ بافت طبیعی به FLASH متکی هستند یا خیر. او گفت: «ما باید در نحوه پیشبرد کاربرد گسترده‌تر رادیوتراپی FLASH محتاط باشیم.

مشکل دیگر فقدان ماشین آلات درمانی مربوطه است که هیچ دستگاه بالینی دارای علامت CE برای ارائه FLASH وجود ندارد. مکی گفت: «ما فقط می‌توانیم تحت معافیت دستگاه تحقیقاتی که در ایالات متحده برای ماشین‌های پروتونی یک تولیدکننده اعطا شده است، تحویل دهیم. او همچنین اشاره کرد که در حال حاضر هیچ راهی برای تأیید تحویل FLASH وجود ندارد در داخل بدن. او توضیح داد: «در واقعیت، ما نرخ دوز بالایی را ارائه می‌کنیم و امیدواریم که فلاش را القا کنیم. اما چیزی در FAST-01 وجود ندارد که شواهدی را نشان دهد که ما فلش را تحویل داده‌ایم، ما امیدواریم که FLASH القا شود، اما هیچ مدرکی نداریم.

فوتون ها، پروتون ها یا الکترون ها: کدام رادیوتراپی FLASH را به کلینیک می آورد؟

بحث این بود که فلش برای کلینیک آماده است ریکی شارما از واریان و دانشگاه کالج لندن، که پیش از این به نمایندگان در این مورد گفته بود کارآزمایی های بالینی FAST-01 و FAST-02.

شارما پیشنهاد کرد که اگرچه ممکن است مکانیسم های دقیق زیربنای FLASH را ندانیم، ممکن است قبل از اجرای اولیه، درک کامل این موضوع ضروری نباشد. وی با اشاره به اینکه کارآزمایی‌های بالینی قبلاً تأییدیه نظارتی را دریافت کرده‌اند، گفت: نگرانی‌های مربوط به خطرات برای بیماران آزمایشی توسط نهادهای نظارتی بررسی می‌شود و پیگیری‌های طولانی‌مدت در این مطالعات گنجانده شده است. وی خاطرنشان کرد که بیش از 200 مطالعه پیش بالینی از جمله مقالات بررسی شده در مجلات با تاثیر بالا منتشر شده است. هیچ یک از این مطالعات نشان نداد که FLASH ممکن است خطر حفظ تومور را ایجاد کند.

پس آیا FLASH برای درمانگاه آماده است؟ شارما نتیجه گرفت. "آیا برای تایید CE یا FDA آماده است؟ نه اینطور نیست. اما برای آزمایشات بالینی آماده است، اولین قدم ها قبلا برداشته شده است.

و حضار با شارما موافقت کردند و با یک رای دست بالا به این نتیجه رسیدند که FLASH واقعاً برای کلینیک آماده است. پایان مناسب برای یک روز بسیار آموزنده.