Haiman duktaalista adenokarsinoomaa (PDAC) pidetän ei-immunogeenisenä, ja tutkimukset osoittavat, että se ei vastusta PD1- ja CTLA4-immuunitarkistuspistehoitoja (ICT). Tämä johtuu osittain ajan immunosuppressiivisista olosuhteista, mutta tämän resistenssin takana olevia mekanismeja ei täysin ymmärretä.
Uudessa tutkimuksessa tutkijat The Texasin yliopiston MD Andersonin syöpäkeskus ovat löytäneet uuden immunoterapiayhdistelmän, joka kohdistuu sekä T-soluihin että myeloidisuppressorisoluihin ja joka ohjelmoi onnistuneesti uudelleen kasvaimen immuuni-mikroympäristön (TIME) ja paransi merkittävästi antituumorivasteita haimasyövän prekliinisissä malleissa.
Tutkijat tutkivat huolellisesti syöpäsairauden mekanismeja käyttämällä korkean ulottuvuuden immuuniprofiilia hiiren ja ihmisen haimasyövissä. immunoterapiaresistenssi. He määrittelivät myös mahdolliset terapeuttiset kohteet.
He havaitsivat, että monien erilaisten TIME-immunosuppressiivisten prosessien estäminen lisäsi merkittävästi laboratorioeläinten eloonjäämisastetta, mikä viittaa mahdolliseen terapeuttiseen lähestymistapaan tälle erittäin tappavalle ja vastustuskyvylle. syöpä.
Vastaava kirjoittaja Ronald DePinho, MD, syöpäbiologian professori, sanoi: "Tämä kolminkertainen yhdistelmähoito johti ennennäkemättömään parantavaan vasteeseen malleissamme. Vallitseva näkemys on ollut, että haimasyöpä on läpäisemätön immunoterapia, mutta tämä prekliininen tutkimus osoittaa, että se voi olla haavoittuvainen oikealle yhdistelmähoidolle. Lisäksi näiden kohteiden läsnäolo ihmisen haimasyöpänäytteissä lisää mahdollisuuden, että tällaiset terapeuttiset yhdistelmät voisivat jonain päivänä auttaa potilaitamme."
Tutkijat suorittivat selvityksen siitä, kuinka erilaiset immuunihoidot vaikuttavat AIKA-aikaan yksisoluinen RNA-sekvensointi ja korkeaulotteinen immunologinen profilointi. He löysivät kaksi erityistä immunologista tarkistuspisteproteiinia, jotka ilmentyivät oleellisesti kuluneissa T-soluissa: 41BB ja LAG.
Kun tutkijat testasivat näihin tarkistuspisteisiin kohdistuvia vasta-aineita, he havaitsivat, että 41BB-agonistilla ja LAG3-antagonistilla käsitellyillä malleilla oli hitaampi kasvaimen eteneminen, korkeammat tuumoriimmuniteettiindikaattorit ja merkittävästi korkeammat eloonjäämisluvut kuin hoidettaessa joko vasta-aineella yksin tai muilla tarkistuspisteestäjillä. Erityisesti anti-PD1- tai anti-CTLA-4-hoidon tehon puuttuminen näissä prekliinisissä tutkimuksissa vastasi läheisesti ihmisillä saatuja tietoja.
Tutkijat vahvistivat näiden kahden terapeuttisen kohteen läsnäolon ihmisessä haimasyöpä näytteet ja havaitsivat, että 81 %:lla ja 93 %:lla tutkituista potilaista oli T-soluja, jotka ilmensivät LAG3:a ja 41BB:tä, vastaavasti.
Tutkijat tarkastelivat myös yrityksiä ohjelmoida TIME uudelleen, jotta kasvaimet olisivat herkempiä immunoterapialle, koska tämä kaksoishoitoyhdistelmä ei poistanut täysin vakiintuneita syöpiä. Monet myeloidista peräisin olevat suppressorisolut (MDSC:t) ilmensivät CXCR2:ta, proteiinia, joka on liitetty houkuttelemaan immunosuppressiivisia soluja, olivat läsnä TIME-tilassa lähtötasolla. CXCR2:n esto esti kasvaimen kehittymisen ja vähensi MDSC:n migraatiota; se ei kuitenkaan ollut parantavaa. Tutkijoita kannustettiin kehittämään yhdistelmä, joka kohdistuisi 41BB:hen, LAG3:een ja CXCR2:een.
Tämä kolminkertainen yhdistelmä johti täydelliseen kasvaimen regressioon ja paransi kokonaiseloonjäämistä 90 %:ssa prekliinisistä malleista. Tiukemmassa laboratoriomallissa, jossa kehittyy useita spontaanisti syntyviä kasvaimia, joilla on korkeampi hoitoresistenssi, yhdistelmä saavutti täydellisen kasvaimen regression yli 20 prosentissa tapauksista.
Vastaava kirjoittaja Ronald DePinho, MD, syöpäbiologian professori, sanoi, "Nämä ovat rohkaisevia tuloksia, varsinkin kun otetaan huomioon tehokkaiden immuunihoitovaihtoehtojen puute haimasyövän hoidossa. Kohdistamalla useita synergistisiä mekanismeja, jotka estävät sen immuunivaste, voimme antaa T-soluille mahdollisuuden taistella näitä kasvaimia vastaan. Tietenkin meidän on vielä nähtävä, kuinka tämä yhdistelmä muuttuu turvalliseksi ja tehokkaaksi hoito-ohjelmaksi klinikalla, ja kutsumme muita tutkijoita hyödyntämään näitä tuloksia. Olemme optimistisia sen suhteen, että haimasyövät ja toivottavasti muut ei-immunogeeniset syövät voidaan viime kädessä tehdä alttiiksi yhdistelmäimmunoterapiolle."
Lehden viite:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang et ai. T-solujen tarkistuspisteisiin 41BB ja LAG3 sekä myeloidisoluihin CXCR1/CXCR2 kohdistaminen johtaa kasvainten vastaiseen immuniteettiin ja kestävään vasteeseen haimasyövässä. Luonto syöpä, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
