Yksinkertaisen CRISPR-geeniterapian tavoitteena on estää sydänkohtauksia PlatoBlockchain-tietoäly. Pystysuuntainen haku. Ai.

Yksinkertaisen CRISPR-geeniterapian tavoitteena on ehkäistä sydänkohtauksia

Aikaleima: 16. toukokuuta 2022 klo 10
CRISPR-geeniterapia sydänkohtauksiin

Muutamassa kuukaudessa rohkea kliininen tutkimus voi olennaisesti alentaa sydänkohtauksen riskiä kaikkein haavoittuvimmilla ihmisillä. Jos kaikki menee hyvin, se kestää vain yhden laukauksen.

Se ei ole tavallinen laukaus. Oikeudenkäynti, johti Verve TherapeuticsMassachusettsissa sijaitseva bioteknologiayritys on yksi ensimmäisistä, joka testaa geneettisiä peruseditoreja suoraan ihmiskehossa. Geenimuokkaustyökalun CRISPR-Cas9 muunnelma, peruseditorit nousivat tähteyteen, kun ensimmäisen kerran niiden tehokkuuden vuoksi yksittäisten geneettisten kirjainten korvaamisessa rikkomatta herkkiä DNA-säikeitä. Koska se on turvallisempi kuin klassinen versio CRISPR, uusi työkalu sytytti toivon, että sitä voitaisiin käyttää geneettisten sairauksien hoitoon.

Verven toimitusjohtaja tohtori Sekar Kathiresan pani merkille. Harvardin yliopiston kardiologi Kathiresan pohti, voisiko peruseditointi auttaa ratkaisemaan yhden aikamme tärkeimmistä tappajista: sydänkohtaukset. Se vaikutti täydelliseltä testitapaukselta. Tiedämme yhden pääasiallisen sydänkohtausten syyn – korkeat kolesterolitasot, erityisesti LDL-C-kolesteroli (Low-density lipoprotein kolesteroli). Tiedämme myös useita tärkeitä geenejä, jotka säätelevät sen tasoa. Ja – mikä tärkeintä – tiedämme DNA-kirjainten vaihdon, joka voi teoriassa alentaa LDL-kolesterolia huomattavasti ja puolestaan ​​vähentää sydänkohtausten riskiä.

On vain yksi ongelma: emme tiedä kuinka peruseditorit käyttäytyvät elävän ihmiskehon sisällä.

Kolesterolitanssi

LDL-C on kuin rasvainen purukumipala, johon on sekoitettu proteiinia. Se pyörii normaalisti veressä ja lopulta vedetään solujen sisään kuplamaisissa "laivoissa" ja syödään hapolla täytetyssä lokerossa (joo , solubiologia on mahtavan outoa). Voilá – verenkierrossa on vähemmän rasvaa.

Jotta tämä tapahtuisi, LDL-C:n on kiinnitettävä soluun. Telakointikohtaa kutsutaan osuvasti LDLR:ksi, jossa "R" tarkoittaa reseptoria. Tehokkaan telakan tavoin solu ohjaa käytettävissä olevien telakoiden määrää LDL-kolesterolin tasosta riippuen. Jos kolesterolia ei ole tarpeeksi, solu ohjaa "käsittelijää" PCSK9:n tuhoamaan telakat.

Mutta PCSK9 voi joskus olla liian innokas. Ilman riittävää määrää telakoita LDL-C:lla ei ole mihinkään tarttua, ja se kerääntyy verenkiertoon. Lopulta se tarttuu verisuonten seinämiin ja muodostaa ikävän kuoren, mikä kaventaa verenhuoltoinfrastruktuuria ja lisää sydänkohtauksen tai aivohalvauksen riskiä. Koko prosessi kiihtyy familiaalisessa hyperkolesterolemiassa (HeFH), jossa PCSK9:n DNA-kirjaimen muutokset nostavat sitä, mikä puolestaan ​​nostaa kolesterolia pilviin – usein hengenvaaralliseen tasoon.

PCSK9 on ollut tiedemiesten hiuspisteessä vuosikymmeniä. Statiinit ovat suosittu valinta, mutta ne kohdistuvat vain oireeseen – korkeaan kolesteroliin – puuttumatta taustalla olevaan geneettiseen ongelmaan. Useat lääkkeet, kuten sen toimintaa estävät vasta-aineet, hyväksyttiin FDA:ssa vuonna 2015. Toinen vaihtoehto geenin ilmentymisen pysäyttämiseksi on pieni häiritsevä RNA, joka tuli markkinoille vuonna 2021. Silti molemmat hoidot vaativat toistuvia injektioita– jotkut lääkärin vastaanotolla – tehden niistä elinikäisen kamppailun. Niitä ei myöskään ole suunniteltu suuremmalle ihmisjoukolle, joilla on sydänkohtausriski.

Onko elinikäisen investoinnin sijasta mahdollista tehdä yksi rokote sydänsairauksiin?

Kädellisen menestys

Vuonna 2021 Kathiresan teki radikaalin liikkeen: unohda ohimenevät hoidot – kohdistakaamme lähde.

Hyödyntämällä CRISPR-peruseditoreja, hänen tiiminsä rakensi aikaisempi työ hiirillä ja osoittivat, että yksi injektio peruseditoria, nimeltään ABE8.8, voi alentaa sekä PCSK9- että LDL-kolesterolitasoja terveissä makakkiapinoissa.

Terapia on taideteos. Se sisältää kaksi helposti ja halvalla syntetisoitua komponenttia: mRNA:n, joka tekee peruseditorin kehon sisällä, ja ohjaus-RNA:n (gRNA), joka ohjaa peruseditorin oikeaan DNA-pisteeseen. Komponentit koteloitiin sitten lipidinanohiukkasen - pohjimmiltaan rasvakuplan - sisään ja ruiskutettiin apinoiden verenkiertoon.

Toisin kuin klassiset CRISPR-hoidot, jotka vaativat yleensä viruksen liftaamiseen, lipidinanohiukkaset ovat paljon turvallisempia, koska ne eivät sisällä riskiä integroitua genomiin. Maksa myös imee ne helposti. Maksa kolesteroliaineenvaihdunnan tärkeimpänä lähteenä on täydellinen ehdokas geenieditorin ja jakelumekanismin testaamiseen.

Vain yhdellä infuusiolla hoidolla oli 63 prosentin taajuus PCSK9-geenin muokkaamisessa. Kahden viikon kuluttua apinoiden kolesterolitasot putosivat yli puoleen. Se ei ole pelkkä hämäys, vaan ohitus: kahdeksan kuukauden jälkeen apinoilla oli vain 10 prosenttia aiemmasta PCSK9-tasostaan ​​ja jatkuvasti alhainen kolesteroli. Biopsiat ja verikokeet osoittivat myös, että apinoilla oli vähän sivuvaikutuksia.

Geenieditori oli myös järkyttävän spesifinen. Yhdessä näytössä vain yksi DNA-sivusto ponnahti kohteen ulkopuoliseen muokkaukseen. Kohde voi kuitenkin olla apinakohtainen, eikä sitä koskaan merkitty ongelmaksi ihmisen maksasoluilla tehdyissä testeissä.

Se on jännittävä esimerkki "CRISPR-perusmuokkauksen valtavasta terapeuttisesta potentiaalista". sanoi Tohtori Eva van Rooij Hubrecht-instituutista Hollannista, joka ei tuolloin ollut mukana tutkimuksessa. "Tietenkin on otettava huomioon huolenaiheet kohteen ulkopuolisista mutaatioista, immunogeenisuudesta ja elinten kohdentamisesta. Silti CRISPR-pohjaisten järjestelmien nopean kehityksen myötä näyttää olevan vain ajan kysymys, milloin tarkan genomin muokkauksen edut painavat kliiniseen käännökseen siirtymisen haitat."

Paradigman muutos

Geenien suora muokkaaminen ihmiskehon sisällä sydänkohtausten ehkäisemiseksi voi tuntua äärimmäiseltä. Mutta joukkueella on syy jatkaa yksi ja tehty strategiaa.

Maksasolujen päätyypeillä on suhteellisen pitkä käyttöikä. Tämä tarkoittaa, että "geeninmuokkauskomponenttien kertakäyttöinen anto PCSK9:n toiminnan pysyväksi estämiseksi maksassa voisi olla tehokasta vuosikymmeniä, mikä parantaa elämänlaatua ja alentaa terveydenhuoltokustannuksia". sanoi van Rooij.

Verve ei ole ainoa yritys, joka katselee paradigman muutosta sydänsairauksien suhteen. Toisessa tutkimuksessa samaan aikaan Zürichin yliopiston tohtori Gerald Schwankin johdolla otettiin samanlainen CRISPR-perusmuokkausmenetelmä ja havaittiin 26 prosentin lasku PCSK9-tasoissa kuukautta myöhemmin, mikä parani tehossa toisen annoksen jälkeen. Vielä yksi tutkimus PCSK9:n kohdistaminen eteni eri tavalla antisense-oligonukleotidien (ASO) kanssa, DNA-kirjainsarjan kanssa, joka estää geenin. Täällä hoito otettiin suun kautta ruiskeen sijaan, ja PCSK9 sammui nopeasti.

Vervelle paljon on mukana kliinisessä kokeessa, joka suoritetaan Uudessa-Seelannissa vuoden 2022 puolivälissä. Jos se onnistuu, se on ensimmäinen kokeilu käyttää peruseditoreja suoraan kehon sisällä ja mahdollisesti pysyvä ratkaisu sydänkohtausten hallintaan. Aluksi tutkimukseen värvätään vain ihmisiä, joilla on HeFH, geneettinen sairaus, joka aiheuttaa erittäin korkeita kolesterolitasoja. Ensimmäinen vaihe keskittyy pääasiassa turvallisuuteen, vaikka parannuksia – jos sellaisia ​​on – saattaa näkyä myös analyysin jälkeen. Verve odottaa alustavia tuloksia vuoden 2023 tienoilla. Samaan aikaan yhtiö pyytää myös Iso-Britannialta ja Yhdysvalloilta vihreää valoa kliiniselle tutkimukselle.

Yrityksellä on edessään taistelu. Vaikka sitä pidettiin turvallisena prekliinisissä tutkimuksissa hiirillä ja apinoilla, ihmisen immuunijärjestelmä voi silti hyökätä kuljetusvälineeseen. Hoito saattaa myös kohdata potilaiden vastahakoisuutta, koska se muokkaa suoraan genomia. Pitkäaikainen hoito ja sivuvaikutukset ovat edelleen tuntemattomia. Ja lopuksi hoidon kustannukset -arviolta 50,000 200,000 - XNUMX XNUMX dollaria– tekisi siitä joillekin saavuttamattoman. Esimerkiksi statiinit voivat olla niinkin alhaisia ​​kuin $ 29 kuukaudessa, mutta vaativat pitkäaikaista hoitoa.

Verve katsoo jo tulevaisuuteen. "Keskitymme ensin aikuisiin, joilla on hengenvaarallinen ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus (ASCVD) ja laajennamme sitten laajempiin potilasryhmiin, joilla on sairaus", he kertovat. sanoi.

Sillä välin laillisten ja korvaustoimenpiteiden on ryhdyttävä toimiin. Drs. Coen Paulusma ja Piter Bosma Amsterdamin yliopistosta, jotka aiemmin kommentoinut apinatutkimuksista: "Näiden elämää muuttavien hoitomuotojen saattaminen potilaiden saataville lähitulevaisuudessa on sääntelyviranomaisten, sairausvakuutusyhtiöiden ja hallitusten tehtävä. Kun otetaan huomioon tämän jännittävän teknisen kehityksen vauhti, heidän kaikkien on haastavaa pysyä mukana."

Kuva pistetilanne: Jolygon / Shutterstock.com

Aikaleima:

Lisää aiheesta Singulaarisuus Hub