Bioyhteensopiva fokusoitu ultraääni toimittaa syöpälääkkeet kohdalleen

Julkaissut Platon

seuraajia: 0

Ohjattu lastin vapauttaminen fokusoidulla ultraäänellä — **Hallittu vapautus** Vasemmalla oleva injektiopullo sisältää liuosta, jossa fluoresoiva pigmentti on sidottu mekanoforiin. Oikealla olevassa injektiopullossa pigmentti on vapautunut mekanoforista kohdistetulla ultraäänellä. (Kohti: Caltech)

Kemiallisten reaktioiden kauko-ohjaus biologisissa ympäristöissä voisi mahdollistaa monenlaisia lääketieteellisiä sovelluksia. Esimerkiksi kyky vapauttaa kemoterapialääkkeitä kehossa olevaan kohteeseen voisi auttaa ohittamaan näihin myrkyllisiin yhdisteisiin liittyvät haitalliset sivuvaikutukset. Tätä tarkoitusta varten California Institute of Technologyn tutkijat (Caltech) ovat luoneet täysin uuden lääkejakelujärjestelmän, joka vapauttaa diagnostisia tai terapeuttisia yhdisteitä ultraäänellä juuri silloin ja siellä missä niitä tarvitaan.

Alusta, joka on kehitetty laboratorioissa Maxwell Robb ja Mihail Shapiro, perustuu voimaherkkiin molekyyleihin, jotka tunnetaan mekanoforeina, jotka muuttuvat kemiallisesti fysikaalisen voiman vaikutuksesta ja vapauttavat pienempiä lastimolekyylejä. Mekaaninen ärsyke voidaan antaa fokusoidulla ultraäänellä (FUS), joka tunkeutuu syvälle biologisiin kudoksiin ja jota voidaan soveltaa submillimetrin tarkkuudella. Aikaisemmat tutkimukset tästä menetelmästä vaativat kuitenkin korkeita akustisia intensiteettejä, jotka aiheuttavat kuumenemista ja voivat vahingoittaa lähellä olevaa kudosta.

Mahdollistaakseen alhaisempien – ja turvallisempien – ultraääniintensiteettien käytön tutkijat kääntyivät kaasuvesikkeleihin (GV), ilmatäytteisiin proteiininanorakenteisiin, joita voidaan käyttää ultraäänivarjoaineina. He olettivat, että GV:t voisivat toimia akustomekaanisina muuntimina ultraäänienergian fokusoimiseksi: kun ne altistetaan FUS:lle, GV:t joutuvat kavitaatioon ja tuloksena oleva energia aktivoi mekanoforin.

"Voiman kohdistaminen ultraäänellä perustuu yleensä erittäin intensiivisiin olosuhteisiin, jotka laukaisevat pienten liuenneiden kaasukuplien räjähtämisen", selittää toinen kirjoittaja. Molly McFadden lehdistötiedotteessa. "Niiden romahtaminen on mekaanisen voiman lähde, joka aktivoi mekanoforin. Vesikkeleillä on lisääntynyt herkkyys ultraäänelle. Niitä käyttämällä havaitsimme, että sama mekanoforiaktivointi voidaan saavuttaa paljon heikommalla ultraäänellä."

Raportoivat havainnoistaan Proceedings of National Academy of Sciences, tutkijat osoittavat, että tämä lähestymistapa voi etäältä laukaista lastimolekyylien vapautumisen mekanoforifunktionalisoiduista polymeereistä bioyhteensopivan FUS:n avulla.

Lääkkeiden jakelun kehittäminen

McFadden ja kollegat tunnistivat ensin turvalliset ultraääniparametrit fysiologisiin sovelluksiin. Kokeet 330 kHz FUS:lla paljastivat bioyhteensopivan 1.47 MPa:n huippualipaineen ylärajan 4.5 %:n käyttöjaksolla (3000 sykliä pulssia kohden), mikä johti 3.6 W/cm akustiseen intensiteettiin². Kudosta jäljittelevässä geelifantomissa nämä parametrit johtivat maksimilämpötilan nousuun vain 3.6 °C.

Sitten tutkijat tutkivat, voisiko FUS aktivoida mekanoforeja sisältäviä polymeerejä käyttämällä näitä biologisesti yhteensopivia parametreja. He tutkivat polymeeriä PMSEA, joka sisälsi ketjukeskeisen mekanoforin, joka oli ladattu fluorogeenisellä pienellä molekyylillä. Tämän polymeerin laimean liuoksen altistaminen bioyhteensopivalle FUS:lle GV:iden läsnä ollessa johti voimakkaaseen fluoresenssin kasvuun, mikä osoitti hyötykuorman onnistuneen vapautumisen – noin 15 % vapautumista 10 minuutin FUS-altistuksen jälkeen. Tärkeää on, että FUS-altistus ilman GV:itä ei laukaisi fluorogeenistä vastetta, mikä vahvistaa, että GV:illä on olennainen rooli akustomekaanisina muuntimina.

Seuraavaksi tutkijat tutkivat, soveltuuko järjestelmä mekaanisesti laukaistuun lääkkeen vapautumiseen. He konjugoivat kemoterapia-aineen kamptotesiinin mekanoforiin, mitä seurasi polymerointi PMSEA-CPT:n luomiseksi, ja käyttivät FUS:ia kontrolloidun vapautumisen aikaansaamiseksi. 10 minuutin altistuksen jälkeen bioyhteensopivalle FUS:lle plus GV:ille noin 8 % kamptotesiinista vapautui. Kuten fluorogeenisen molekyylin kohdalla havaittiin, lääkkeen vapautumista ei havaittu GV:n puuttuessa.

Ensimmäisen kirjoittajan mukaan Yuxing Yao, tämä on ensimmäinen kerta, kun FUS:n on osoitettu hallitsevan tiettyä kemiallista reaktiota biologisessa ympäristössä. "Aiemmin ultraääntä on käytetty häiritsemään tai siirtämään asioita", Yao sanoo. "Mutta nyt se avaa meille tämän uuden polun mekanokemian avulla."

Arvioidakseen alustan tulevaa potentiaalia kohdennettuun kemoterapiaan potilailla tutkijat tutkivat sen sytotoksisuutta vitro lymfoblastin kaltaisilla Raji-soluilla. Solut, joita inkuboitiin kaksi päivää PMSEA-CPT:llä, jotka oli aiemmin altistettu FUS:lle ja GV:ille, osoittivat merkittävää elinkelpoisuuden laskua. Sitä vastoin merkittävää sytotoksisuutta ei havaittu soluissa, joita oli inkuboitu PMSEA-CPT:n kanssa ja joita ei ollut altistettu FUS:lle tai PMSEA-CPT:lle, joka oli altistettu FUS:lle, mutta ilman GV:itä.

Valolla laukaistu implantoitava tekniikka

Valolla laukaistu implantoitava laite tarjoaa ohjelmoitavan lääkkeen annostelun

"Mekaanisesti laukaistu molekyylien hyötykuormien vapautuminen vesipitoisissa väliaineissa olevista polymeereistä kuvaa tämän lähestymistavan tehoa ei-invasiivisissa biokuvantamis- ja polymeerimekanokemian terapeuttisissa sovelluksissa", tutkijat kirjoittavat. "Laajemmin tämä tutkimus osoittaa lähestymistavan tiettyjen kemiallisten reaktioiden kauko-ohjaukseen biolääketieteen kannalta merkityksellisissä olosuhteissa FUS:n tarjoaman spatiotemporaalisen tarkkuuden ja kudosten tunkeutumisen avulla."

Näiden alustavien testien jälkeen kontrolloiduissa laboratorio-olosuhteissa tutkijat aikovat nyt testata alustaansa elävissä organismeissa. "Pyrimme kääntämään tämän perustavanlaatuisen löydön in vivo sovelluksia lääketoimitukseen ja muihin biolääketieteellisiin teknologioihin”, Robb kertoo Fysiikan maailma.