CHAPEL HILL - UNC:n lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ovat tehneet yllättävän havainnon, että molekyylin nimeltä EdU, jota käytetään yleisesti laboratoriokokeissa DNA:n leimaamiseen, ihmissolut itse asiassa tunnistavat DNA-vaurioksi, mikä laukaisee DNA-korjausprosessin, joka lopulta häviää. tappava sairastuneille soluille, mukaan lukien syöpäsolut.
Löytö, julkaistu Proceedings of National Academy of Sciences, viittaa mahdollisuuteen käyttää EdU:ta syövän hoidon perustana, kun otetaan huomioon sen toksisuus ja selektiivisyys nopeasti jakautuville soluille.
"EDU:n odottamattomat ominaisuudet viittaavat siihen, että olisi syytä tehdä lisätutkimuksia sen mahdollisuuksista, erityisesti aivosyöpää vastaan", sanoi vanhempi tutkija. Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan biokemian ja biofysiikan professori UNC:n lääketieteellisessä korkeakoulussa ja UNC Lineberger Comprehensive Cancer Centerin jäsen. "Haluamme korostaa, että tämä on perustavanlaatuinen mutta tärkeä tieteellinen löytö. Tiedeyhteisöllä on paljon työtä edessään selvittääkseen, voisiko EdU:sta todella tulla ase syöpää vastaan.
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH kuva)
EdU (5-etynyyli-2'-deoksiuridiini) on pohjimmiltaan suosittu tieteellinen työkalu, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 2008 analogisena tai kemiallisena jäljittelijänä DNA-rakennuspalikalle tymidiinille – joka edustaa T-kirjainta adeniinin DNA-koodissa. A), sytosiini (C), guaniini (G) ja tymiini (T). Tutkijat lisäävät EdU:ta soluihin laboratoriokokeissa korvaamaan DNA:ssa olevan tymidiinin. Toisin kuin muut tymidiinianalogit, siinä on kätevä kemiallinen "kahva", johon fluoresoivat koetinmolekyylit sitoutuvat tiukasti. Sitä voidaan siten käyttää suhteellisen helposti ja tehokkaasti DNA:n leimaamiseen ja jäljittämiseen, esimerkiksi tutkimuksissa DNA:n replikaatioprosessista solunjakautumisen aikana.
Vuodesta 2008 lähtien tutkijat ovat käyttäneet EdU:ta työkaluna tällä tavalla, kuten on julkaistu tuhansissa tutkimuksissa. Sancar, joka voitti kemian Nobelin palkinnon vuonna 2015 DNA-korjaustyöstään, on yksi tällainen tiedemies. Kun hänen laboratorionsa alkoi käyttää EdU:ta, hänen tiiminsä havaitsi odottamatta, että EdU-leimattu DNA laukaisi DNA:n korjausvasteen, vaikka se ei ollut alttiina DNA:ta vaurioittaville aineille, kuten ultraviolettivalolle.
"Se oli melkoinen shokki", Sancar sanoi. "Joten päätimme tutkia sitä tarkemmin."
Seurattuaan outoa havaintoa ryhmä havaitsi, että EdU muuttaa DNA:ta tavalla, joka on edelleen epäselvä, niin, että se saa aikaan korjausvasteen, jota kutsutaan nukleotidien poistokorjaukseksi. Tämä prosessi sisältää vaurioituneen DNA:n lyhyen osan poistamisen ja korvaavan juosteen uudelleensynteesin. Tämä on mekanismi, joka korjaa suurimman osan ultraviolettivalon, tupakansavun ja DNA:ta muuttavien kemolääkkeiden aiheuttamista vaurioista. Tutkijat kartoittivat EdU:n aiheuttaman leikkauskorjauksen korkealla resoluutiolla ja havaitsivat, että sitä esiintyy koko genomissa, ja se ilmeisesti tapahtuu yhä uudelleen, koska jokainen uusi korjausjuoste sisältää EdU:n ja siten provosoi korjausvasteen uudelleen.
EdU:n tiedettiin olevan kohtalaisen myrkyllinen soluille, vaikka sen myrkyllisyyden mekanismi oli ollut mysteeri. Ryhmän havainnot viittaavat vahvasti siihen, että EdU tappaa soluja indusoimalla turhaan poistokorjausprosessin, joka lopulta johtaa solun lopettamiseen ohjelmoidun solukuolemaprosessin kautta, jota kutsutaan apoptoosiksi.
Tämä löytö oli sinänsä mielenkiintoinen, Sancar sanoi, koska se ehdotti, että tutkijoiden, jotka käyttävät EdU:ta DNA:n leimaamiseen, on otettava huomioon sen laukaiseminen karanneen leikkauksen korjaamiseksi.
"Kun puhumme, sadat ja ehkä tuhannet tutkijat käyttävät EdU:ta DNA-replikaatioon ja solujen lisääntymiseen laboratoriokokeissa tietämättä, että ihmissolut havaitsevat sen DNA-vauriona", Sancar sanoi.
Sancar ja kollegat ymmärsivät myös, että EdU:n ominaisuudet saattavat tehdä siitä perustan tehokkaalle aivosyöpälääkkeelle, koska EdU liitetään DNA:han vain soluissa, jotka jakautuvat aktiivisesti, kun taas aivoissa useimmat terveet solut ovat jakautumattomia. Siten periaatteessa EdU voisi tappaa nopeasti jakautuvia syöpäsoluja säästäen samalla jakautumattomia terveitä aivosoluja.
Sancar ja hänen tiiminsä toivovat jatkavansa jatkoyhteistyötä muiden tutkijoiden kanssa tutkiakseen EdU:n ominaisuuksia syöpälääkkeenä.
"Aiemmat tutkimukset ovat jo löytäneet todisteita siitä, että EdU tappaa syöpäsoluja, mukaan lukien aivosyöpäsolut, mutta kummallista kyllä, kukaan ei ole koskaan seurannut näitä tuloksia", Sancar sanoi.
(C) UNC-CH
