Paras fysiikan esityksessä osoitteessa AAPM:n vuosikokous, Eric Diffenderfer vertasi neljää FLASH-protonin jakelutekniikkaa radiofysikaalisesta, radiokemiallisesta ja radiobiologisesta näkökulmasta
FLASH-sädehoito – terapeuttisen säteilyn antaminen erittäin suurilla annosnopeuksilla – tarjoaa mahdollisuuden vähentää huomattavasti normaalia kudosmyrkyllisyyttä säilyttäen samalla kasvainten vastainen aktiivisuus. Vaikka lähes kaikki tähän mennessä tutkimukset ovat olleet esikliinisiä, ensimmäinen potilaan hoito FLASHin kanssa tehtiin Lausannen yliopistollisessa sairaalassa vuonna 2019, ja ensimmäinen kliininen tutkimus ihmisillä päättynyt kertymä viime vuonna.
Useimmat prekliiniset FLASH-tutkimukset, kuten myös potilashoito, käyttivät elektroneja. Mutta protonihoitojärjestelmät voivat myös tuottaa FLASH-annosnopeuksia, ja ne voivat osoittautua erityisen lupaaviksi kliiniseen käyttöön tarjoamalla yhteneväisemmän annosjakauman kuin elektronit ja kyvyn hoitaa syvempiä kasvaimia. Protonisäteitä voidaan toimittaa erilaisilla tekniikoilla, jotka luovat selkeitä tila-ajallisia annosnopeusrakenteita. Mikä on siis optimaalinen menetelmä FLASH-protonisäteiden toimittamiseen?
Johtama tiimi Eric Diffenderfer Pennsylvanian yliopistosta käyttää laskennallista mallintamista selvittääkseen. Diffenderfer (esittely ensimmäisen kirjoittajan puolesta Ray Yang BC Cancerista) kuvaili ryhmän työtä kvantitatiivisesti määrittääkseen, mitkä protoniannosnopeusrakenteen näkökohdat maksimoivat FLASH-vaikutuksen.
Tutkijat simuloivat neljää protonin FLASH-syötön muotoa: kynäsädeskannaus (PBS), joka tarjoaa suurimman hetkellisen polttoannoksen; kaksoissironta harjasuodattimen avulla; aluemoduloitu kaksoissironta käyttämällä pyörivää modulaattoripyörää; ja hybridi PBS-RF-lähestymistapa, jossa kynäsäde toimitetaan harjasuodattimen läpi säteilyttämään kaikki syvyydet samanaikaisesti.
Sitten he vertasivat näiden erilaisten FLASH-antotapojen vaikutusta normaaliin kudosten säästämiseen. Erityisesti he tutkivat kolmea kudossäästön korvikemittaria: happivaje; orgaanisten radikaalien muodostumisen kinetiikka; ja kiertävien immuunisolujen selviytyminen.
Näiden mittareiden mallintamiseksi kutakin tekniikkaa käytettiin 11 x 5 x 5 cm:n kohteeseen 5 energiakerroksella hajautetun Braggin huippusuunnitelman tuottamiseksi. FLASHin syklotronilähtö määriteltiin 500 nA:n sädevirraksi, joka antaa annosnopeuden noin 2 Gy/ms Braggin huipulla.
Malli laskee spatiaaliset annosjakaumat käyttäen konetietoja IBA-protonihoitojärjestelmästä Pennissä. Tämän jälkeen ryhmä käytti mallin tuloksia kvantifioidakseen edellä mainitut radiofysikaaliset, radiokemialliset ja radiobiologiset parametrit vokselikohtaisesti. Diffenderfer huomautti, että mallin joustavuus mahdollistaa parametrien tarkentamisen uusiin kokeellisiin todisteisiin verrattuna.
Tutkijat tutkivat ensin säteilyherkkyyden modulaatiota happivaikutuksen kautta: hypoteesi, jonka mukaan happikato ultrakorkeilla annosnopeuksilla jäljittelee hypoksiaa normaaleissa kudoksissa, mikä tekee niistä radioresistenttimpiä. Diffenderfer osoitti, kuinka ultrakorkeilla annosnopeuksilla ohimenevä happikato tapahtuu vaihtelevasti tilan ja ajan kuluessa ja vähentää tehokkaan annoksen laskeutumista.
Ryhmä laski annosnopeudesta riippuvan hapen ehtymisen ja talteenoton sekä määritti energian laskeuman happipitoisuuden funktiona kaikille neljälle antotapalle. Hybridi-PBS-RF-tekniikka osoitti merkittävin alaspäin tapahtuva muutos happipitoisuudessa.
Happi on vain yksi useista annosnopeudesta riippuvaisista lajeista, jotka helpottavat orgaanisten radikaalien muodostumista, jotka ovat tunnettuja DNA-vaurioiden esiaste. Joten seuraavaksi tutkijat käyttivät radiokemiallisia nopeusyhtälöitä määrittääkseen orgaanisten radikaalien pitoisuuden ajan mittaan, jolloin käyrän alla oleva kumulatiivinen pinta-ala oli DNA-vaurion korvikemittari. Kaikissa neljässä jakelutavassa FLASH vähensi vaurioiden tasoa verrattuna vastaavaan tavanomaiseen säteilytykseen.
Toinen mahdollinen mekanismi, jota ehdotetaan selittämään FLASHin kudosta säästävää vaikutusta, on verenkierrossa olevien immuunisolujen säteilyn aiheuttaman kuoleman väheneminen erittäin korkeilla annosnopeuksilla. Tämän tutkimiseksi ryhmä otti käyttöön radiobiologisen mallin, joka pohtii, kuinka säteily leikkaa kiertävän veripoolin, jotta voidaan määrittää immuunisolujen eloonjääminen.
Kuolleiden immuunisolujen osuuden piirtäminen annosnopeuden funktiona neljälle tekniikalle paljasti, että PBS aiheuttaa suurimman solukuoleman, todennäköisesti koska se antaa eniten aikaa veripoolin eri osille altistua säteilylle.
Voisiko protoni FLASH osoittautua optimaaliseksi kliiniseen käyttöön?
Kaiken kaikkiaan kaikki kolme mekaanista mallia olivat yhtä mieltä sijoituksistaan, ja eniten kudosta säästettiin PBS-RF-mallilla. Vähiten tehokas annostelutekniikka oli PBS, johtuen todennäköisesti sen luontaisista pitkistä siirtoajoista (erityisesti energiakerroksen vaihtamisessa), mikä mahdollistaa merkittävän hapen täydentymisen, lisääntyneen radikaalien pidättymisen ja alentaneen immuunisolujen eloonjäämistä.
"Havaitsimme eroja tila-ajallisessa annosnopeusrakenteessa eri antotekniikoissa ja kuinka se vaikuttaa kudosten säästämiseen ultrakorkeilla annosnopeuksilla hienovaraisemmalla tavalla kuin vain katsomalla kentän keskimääräistä annosnopeutta", Diffenderfer totesi. Ryhmän havainnot voisivat tasoittaa tietä protonihoitosuunnitelmien tila-ajallisen rakenteen parempaan ymmärtämiseen ja mukauttamiseen FLASH-vaikutuksen maksimoimiseksi.
