Molekyylivalokytkin voisi auttaa luomaan parempia syöpälääkkeitä

Sveitsin röntgenvapaiden elektronien laserilla tehtyjen mittausten ansiosta (SwissFEL) ja Sveitsin valonlähde (SLS), Paul Scherrer Instituten (PSI) tutkijat ovat onnistuneet tuottamaan ensimmäiset videot, jotka osoittavat, kuinka fotofarmakologinen lääke sitoutuu proteiinikohteeseensa ja vapautuu siitä. Nämä kalvot voivat auttaa edistämään ymmärrystämme ligandin ja proteiinin sitoutumisesta, mikä on tärkeää tehokkaampien hoitomuotojen suunnittelussa.

Fotofarmakologia on uusi lääketieteen ala, jossa käytetään valoherkkiä lääkkeitä sairauksien, kuten syövän, hoitoon. Lääkemolekyylit sisältävät molekyylin "valokytkimiä", jotka aktivoituvat valopulsseilla, kun ne ovat saavuttaneet kehon kohdealueen – esimerkiksi kasvaimen. Lääke deaktivoidaan sitten toisella valopulssilla. Tekniikka voisi auttaa rajoittamaan tavanomaisten lääkkeiden mahdollisia sivuvaikutuksia ja voisi myös auttaa lievittämään lääkeresistenssin kehittymistä.

Uudessa työssä tutkijat johtivat Maximilian Wranik ja Jörg Standfuss tutki kombretastatiini A-4:ää (CA4), molekyyliä, joka lupaa paljon syövän vastaisena hoitona. CA4 sitoutuu tubuliiniproteiiniin, joka on elimistössä tärkeä proteiini, joka on tärkeä solujen jakautumiselle ja hidastaa kasvainten kasvua.

Ryhmä käytti CA4-molekyyliä, joka tehtiin valoherkäksi lisäämällä atsobentseenisilta, joka koostuu kahdesta typpiatomista. "Taivutetussa muodossaan tämä molekyyli sitoutuu täydellisesti tubuliinissa olevaan ligandia sitovaan taskuun, mutta se pitenee valossa, joka ajaa sen pois kohteesta", Standfuss selittää.

Tubuliini mukautuu CA4-molekyylin muuttuvaan muotoon

Ymmärtääkseen paremmin tätä millisekuntien mittakaavassa ja atomitasolla tapahtuvaa prosessia Wranik ja Standfuss käyttivät SLS-synkrotronissa ja SwissFEL:ssä aikaresoluuttiseksi sarjakristallografiaksi kutsuttua tekniikkaa.

Tutkijat havaitsivat, kuinka CA4 vapautui tubuliinista ja sitä seuraavat konformaatiomuutokset, joita proteiinissa tapahtui. He saivat yhdeksän tilannekuvaa 1 ns - 100 ms sen jälkeen, kun CA4 oli deaktivoitu. Sitten he yhdistivät nämä tilannekuvat tuottamaan videon, joka paljasti, että atsobentseenisidoksen cis-trans-isomeroituminen muuttaa CA4:n affiniteettia tubuliiniin niin, että se irtoaa proteiinista. Tubuliini puolestaan ​​sopeutuu CA4:n affiniteetin muutokseen "luottamalla" sen sitoutumistaskun juuri ennen ligandin vapautumista, ennen kuin muodostuu uudelleen.

"Ligandin sitoutuminen ja sitoutumisen purkaminen on perusprosessi, joka on kriittinen useimmille kehomme proteiineille", Standfuss sanoo. ”Olemme pystyneet suoraan tarkkailemaan prosessia syöpälääkekohteessa. Perusoivalluksen lisäksi toivomme, että proteiinien ja niiden ligandien välisen dynaamisen vuorovaikutuksen parempi ratkaiseminen antaa meille uuden ajallisen ulottuvuuden parantaaksemme rakennepohjaista lääkesuunnittelua.

Valokytkimet aktivoivat valikoivasti yksittäisiä hermosoluja

Tässä tutkimuksessa on kuvattu tarkemmin Luonto Viestintä, PSI-tutkijat keskittyivät reaktioon, joka tapahtuu nanosekunnin ja millisekunnin aika-asteikolla. He kuitenkin keräsivät myös tietoja, jotka kattavat reaktion fotokemiallisen osan femtosekunneista pikosekunteihin. He viimeistelevät nyt näiden tulosten analyysiä ja toivovat julkaisevansa pian uuden asiakirjan tästä työstä.

"Haluamme viime kädessä tuottaa molekyylielokuvan, joka kattaa täydellisen reaktion siitä, kuinka fotofarmakologinen lääke muuttaa muotoaan yli 15 suuruusluokkaa ajassa", Standfuss kertoo. Fysiikan maailma. "Tällainen ajanjakso antaisi meille mahdollisuuden saada pisimmät dynaamiset rakennetiedot kaikista lääkkeiden ja proteiinien yhteisvaikutuksista tähän mennessä."

• SEO-pohjainen sisällön ja PR-jakelu. Vahvista jo tänään.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Tietoa laajennettu. Pääsy tästä.
• Lähde: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/