Geenien ilmentyminen on tiukasti säädeltyä, ja monet geenit osoittavat soluspesifistä hiljentymistä, kun niiden proteiinituote häiritsee normaalia solutoimintaa. Koodaamattomat elementit hallitsevat suurelta osin tätä vaimennusta, ja niiden häiriintyminen voi aiheuttaa ihmissairauksia.
Genomin alueesta, joka on saanut vain vähän huomiota lääketieteellisessä genetiikassa, on tullut harvinaisen sairauden lähde. Ryhmä osoitteessa Exeterin yliopisto on löytänyt geneettisiä muutoksia alueella, joka säätelee genomin toimintaa kytkemällä geenejä päälle tai pois päältä. Tämän seurauksena he ovat löytäneet avaimen, joka voi auttaa tunnistamaan muita epätavallisten sairauksien syitä.
Tämä tutkimus on hyvin epätavallinen tapaus sairaudesta, jonka aiheuttavat mutaatiot eksomin, geenejä koodaavan alueen genomin ulkopuolella. HK1-niminen geeni, jolla ei tavallisesti näytä osaa asiaankuuluvassa kehon kudoksessa, tässä tapauksessa haimassa, on ensimmäistä kertaa havaittu muutosten vaikuttavan.
Tiedemiehet etsivät geneettistä syytä Synnynnäinen hyperinsulinismi valitsi monimutkaisemman tien. Toisin kuin diabetes, tämä tila johtaa vauvojen haimaan, joka erittää liikaa insuliinia. Vauvat voivat syntyä erittäin isoina ja heillä voi olla matalaan verensokeriin liittyviä ongelmia. Jos sairautta ei hoideta kunnolla, aivoista voi loppua välttämättömät ravintoaineet, mikä voi johtaa oppimisvaikeuksiin tai jopa kuolemaan.
Exeterin yliopiston tohtori Sarah Flanaganin johtama tiimi on antanut vastauksia ja avannut uuden tavan tutkia monien vaikeasti havaittavien harvinaisten sairauksien syitä.
Tohtori Flanagan selitti: "Olemme kamppailleet selvittääksemme, mitä tapahtuu näissä 50 prosentissa vauvoista, joilla ei ole tunnettua synnynnäisen hyperinsulinismin geneettistä syytä. Olemme etsineet geenivirheitä vuosia, mutta se jäi turhauttavan vaikeaksi."
Tutkijat käyttivät edistynyttä teknologiaa sekvensoidakseen 17 synnynnäistä hyperinsulinismia sairastavan yksilön genomit. He havaitsivat, että taudin aiheuttaneet geneettiset muunnelmat eivät esiintyneet proteiinissa vaan "säätelykytkimessä", joka on tärkeää haiman proteiinin kytkemiseksi päälle ja pois.
Synnynnäistä hyperinsulinismia sairastavilla potilailla haiman HK1 oli päällä geneettisten variaatioiden vuoksi. Normaalisti haima sammuttaa insuliinin muodostuksen aiheuttavan geenin silloinkin, kun verensokeriarvot ovat alhaisia. Tutkijat havaitsivat kuitenkin, että se oli aktiivinen, mikä tarkoitti, että se yritti pudottaa verensokeria riskialttiille tasoille. Tätä ajatusta tuettiin tutkimalla erityinen haimakudoskokoelma.
Tohtori Flanagan sanoi, ”On uskomattoman tärkeää pystyä antamaan vastauksia vanhemmille, jotka ovat epätoivoisesti halunneet tietää lapsensa sairauden syyn. Nyt kun HK1-variantit on löydetty, rutiininomaisen genomin sekvensointi sairailla lapsilla olisi täydellinen tapa havaita ne kliinisen diagnoosin yhteydessä, mikä mahdollistaisi parempien tulosten saavuttamisen. Nämä havainnot myös tasoittavat tietä tämän tilan paremmalle hoidolle kehittämällä lääkkeitä, jotka estävät HK1:tä ja tämän seurauksena insuliinin tuotanto, joka on todellinen mahdollisuus."
"Tämän lähestymistavan mahdollisuudet avata muiden geneettisten tilojen syitä on vieläkin jännittävämpää. Tiedämme nyt, että meidän on tarkasteltava koko genomia löytääksemme geneettisiä muutoksia, jotka voivat vaikuttaa säätelykytkimiin. Meidän on keskityttävä proteiineihin, jotka on sammutettu taudin kannalta merkityksellisestä elinkudoksesta, ja tutkittava, miten ja miksi ne on sammutettu. Tämä lähestymistapa voisi nopeasti edistää genetiikkaa ja tarjota vastauksia ja parempia hoitoja.
Lehden viite:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et ai. Ei-koodaavat variantit, jotka häiritsevät kudosspesifistä säätelyelementtiä HK1:ssä, aiheuttavat synnynnäistä hyperinsulinismia. Nat Genet (2022). DOI: 10.1038 / s41588-022-01204-x
