Edistystä harjoitusta jäljittelevien pillereiden valmistuksessa

Japanilaiset tutkijat ovat edistyneet harjoituspillereissä. Harjoituspilleri on lääke, joka jäljittelee harjoituksen vaikutusta lihakseen ja luuhun. He haluavat tarjota tämän henkilöille, jotka ovat vuodepotilaalla tai muuten eivät voi harjoitella.

LAMZ lisää lihaksia ja luustoa matkimalla kalsiumsignalointia PGC-1α:n indusoimiseksi. Kaavio LAMZ-toiminnasta lihasten ja luun lisäämisessä. Harjoitus lisää kalsiumpitoisuutta lihas- ja luusoluissa, mikä saa aikaan kalsiumsignalointia. Tämän signaloinnin alaisena PGC-1a ja Mef2c aktivoituvat ja ohjaavat vastavuoroisesti niiden ilmentymistä. Myös mitokondriogeeniset, myogeeniset ja osteogeeniset geenit indusoituvat, mikä yhdessä lisää lihasta ja luuta. Siten LAMZ helpottaa kalsiumin signalointireittiä ja palauttaa liikkumiskunnon.

He ovat perustaneet uuden, kolmiosaisen lääkeseulontajärjestelmän ja löytäneet lokomomimeettisen lääkkeen, LAMZ:n. LAMZ tehostaa myogeneesiä ja osteoblastogeneesiä stimuloimalla kalsium-PGC-1a-signalointia. Sitä voidaan antaa useita reittejä ja se parantaa sekä lihas- että luumassaa, mikä lisää liikkumiskykyä. Siksi LAMZ:lla on potentiaalia terapeuttisena lääkkeenä potilaille, joilla on heikentynyt liikkuvuus, kuten potilaille, joilla on sarkopenia ja osteoporoosi.

Lääkitys on turvallisempaa kuin harjoitus, mutta ei ole olemassa lääkkeitä, jotka vahvistavat sekä lihaksia että luustoa yksin annettuna. Useat lääkkeet lisäävät haittatapahtumien riskiä; siten tarvitaan yksittäisiä lääkkeitä, jotka kohdistuvat molempiin kudoksiin. Tätä tarkoitusta varten perustimme uuden peräkkäisen lääkeseulontajärjestelmän ja tunnistimme aminoindatsolijohdannaisen, lokamidatsolin (LAMZ), joka edistää sekä myogeneesiä että osteoblastogeneesiä samalla kun se estää osteoklastogeneesiä. Tämän lääkkeen antaminen paransi liikkumistoimintaa, jolloin lihakset ja luut vahvistuivat merkittävästi. Mekaanisesti LAMZ indusoi Mef2c:n ja PGC-1a:n kalsiumsignalointiriippuvaisella tavalla. Koska tämä signalointi aktivoituu fyysisen harjoituksen yhteydessä, LAMZ jäljittelee fyysistä harjoitusta. Näin ollen LAMZ on lupaava terapeuttinen lääke liikunta- ja liikuntasairauksien, mukaan lukien sarkopenia ja osteoporoosi, hoitoon.

Lihaksen ja luun vahvistuminen harjoituksen aikana tapahtuu samanaikaisesti anabolisten muutosten kanssa sekä lihaksessa että luussa (esim. myosyyttien ja osteoblastien lisääntyminen ja/tai erilaistuminen ja näiden väheneminen osteoklasteissa). Etsiessämme lääkkeitä, jotka voivat korvata harjoituksen, perustimme peräkkäisen lääkeseulontajärjestelmän, jossa määritettiin kolmen lihaksen ja luuston solulinjan (myosyytit, osteoblastit ja osteoklastit) erilaistuminen. Ensin kehitimme uuden menetelmän myosyyttien lisääntymisen ja erilaistumisen kvantifiointiin. Kemiallisen kirjaston 296 yhdisteestä kahdeksan havaittiin tehostavan C2C12-solujen, myosyyttisolulinjan, lisääntymistä ja/tai erilaistumista. Yhdiste 17b, aminoindatsolijohdannainen, joka osoitti voimakkainta myotubien muodostumisen edistämistä, tehosti myosiinin raskaan ketjun ilmentymistä. Tämä yhdiste lisäsi Myod1:n, Myogin, Klf5:n ja Mef2c:n ekspressiota, transkriptiotekijöitä, joiden tiedetään indusoituvan myogeneesin aikana ja lisäävän erilaistumista

LAMZ parantaa lihasten ja luun haurautta
Sen määrittämiseksi, onko LAMZ:lla tehoa uudenlaisena terapeuttisena lääkkeenä heikentyneen liikkuvuuden hoidossa, annoimme lääkettä suun kautta hännänripustusmallihiirille, joka on purkamiseen liittyvä käyttökatkosmalli, jossa sekä takaraajan lihakset että luut haurastuvat.27 LAMZ lisäsi merkittävästi Ppargc1a:n ilmentymistä lihaksessa ja luussa. Hiirillä, joita hoidettiin tällä lääkkeellä hännän ripustuksen aikana, lihassäikeiden leveys lisääntyi. Mikro-CT-analyysi paljasti, että LAMZ-hoito lisäsi luumassaa. Näissä hiirissä havaittiin merkittävä lisääntyminen osteoblasteissa ja osteoidipinnassa. Luun muodostumisnopeudessa ei ollut merkittävää eroa, mikä johtui luunmuodostuksen lisääntymisestä itse hännän ripustuksesta. LAMZ-hoito vähensi osteoklastista luun resorptiota näissä hiirissä. LAMZ-hoito lievensi käytöstäpoistomallin aiheuttamaa lihasten ja luun vähenemistä