Proteiinin suunnittelu on vähän kuin kaapin tekemistä. Ensimmäinen askel on rakentaa selkäranka, joka pitää proteiinia koossa. Mutta sitten tulee vaikein osa: selvittää, mihin saranat asennetaan telineeseen – eli parhaiden "hotspottien" löytäminen - oviin, hyllyihin ja muihin kiinnityksiin, jotka tekevät kaapista lopulta täysin toimivan.
Tavallaan proteiineissa on myös hotspotteja upotettuna niiden rakenteisiin. Nimensä mukaisesti "toiminnalliset paikat" nämä kiehtovat nurkat ja kolot muodostavat monimutkaisia telakoita muille proteiineille tai lääkkeille, joihin voi tarttua. Kohteet ovat keskeisiä useimpien biologisten perusprosessiemme suorittamisessa. Ne ovat myös valtava kultakaivos uusien hoitojen ja lääkelääkkeiden suunnittelussa.
Ongelma? Toimivia kohteita on vaikea kartoittaa. Tutkijat joutuivat perinteisesti mutatoimaan epäilyttävät alueet proteiinissa yksitellen – vaihtamalla aminohappoa toiseen – naulatakseen tarkat sitoutumiskohdat. Kuten etsivä, joka seuloa satoja epäiltyjä, joita voi olla monia, se on erittäin tylsää.
A uusi tutkimus in tiede kaatoi koko pelikirjan. Washingtonin yliopiston tohtori David Bakerin johtama tiimi hyödynsi tekoälyn "mielikuvitusta" suunnitellakseen lukemattomia toimivia sivustoja tyhjästä. Se on konemielen "luovuutta" parhaimmillaan – syväoppimisalgoritmi, joka ennustaa proteiinin toiminnallisen kohdan yleisen alueen, mutta muotoilee sitten rakennetta edelleen.
Todellisuustarkistuksena tiimi käytti uutta ohjelmistoa tuottaakseen lääkkeitä, jotka taistelevat syöpää vastaan, ja suunnittelemaan rokotteita yleisiä, joskin joskus tappavia viruksia vastaan. Yhdessä tapauksessa digitaalinen mieli keksi ratkaisun, joka eristetyissä soluissa testattuna sopi täydellisesti olemassa olevalle vasta-aineelle yleistä virusta vastaan. Toisin sanoen algoritmi "kuvitteli" hotspotin virusproteiinista, mikä teki siitä haavoittuvan kohteena suunnitella uusia hoitoja.
Algoritmi on syväoppimisen ensimmäinen kokeilu proteiinien rakentamisessa niiden toimintojen ympärille, mikä avaa oven hoitoihin, joita ei aiemmin ollut kuviteltu. Ohjelmisto ei kuitenkaan rajoitu luonnollisiin proteiinipisteisiin. "Luonnosta löytämämme proteiinit ovat hämmästyttäviä molekyylejä, mutta suunnitellut proteiinit voivat tehdä paljon enemmän", Baker sanoi lehdistötiedotteessa. Algoritmi on "tekee asioita, joihin kukaan meistä ei uskonut pystyvänsä".
Proteiinin hotspot
Bakerin tiimille ei ole vieras ennustaa proteiineja keinotekoisin mielin. Muutama vuosi sitten he järkyttivät rakennebiologian alaa julkaisemalla Rosettan, ohjelmiston, joka voi ennustaa proteiinin 3D-rakenteen pelkästään sen aminohapposekvenssin perusteella. He kartoittivat edelleen proteiinikomplekseja ja suunnittelivat proteiinin "ruuvitaltat" tyhjästä hajottaakseen ei-toivottuja proteiinivuorovaikutuksia. Viime vuoden lopulla he julkaisivat a syväoppimisverkosto nimeltään trRosetta, tekoäly "arkkitehti", joka yleistää kuinka aminohappojonot järjestäytyvät monimutkaisiksi rakenteiksi nanomittakaavassa.
Palataanpa ylös.
On helppo kuvitella proteiineja lihaiseksi, jänteväksi kanansiipeksi, jota puren kirjoittaessani tätä lausetta. Mutta molekyylitasolla ne ovat paljon tyylikkäämpiä. Kuvittele useita Lego-palikoita – aminohappoja – joita nauha pitää yhdessä. Pyöritä sitä nyt kiertämällä ketjua, kunnes jotkut lohkot napsahtavat kiinni toisiinsa. Tämä muodostaa herkän rakenteen, joka muistuttaa usein heliksiä tai rypistyneitä lakanoita. Joissakin proteiineissa nämä rakennuspalikat kootaan edelleen komplekseiksi – esimerkiksi muodostaen kanavan, joka tunneloi solun suojaavan kalvon läpi, kuten partioitava osavaltioiden välinen valtatie.
Proteiinit vaikuttavat jokaiseen biologiseen prosessiin, usein vuorovaikutusten sarjan kautta muiden proteiinien tai lääkkeiden kanssa, jotka voivat kumppanista riippuen laukaista täysin erilaisia seurauksia: pitäisikö solun elää vai kuolla? Hyökkäätkö mahdollisen hyökkääjän kimppuun vai astutko alas? Toisin sanoen proteiinit ovat elämän rakennuspalikoita, ja niiden rakenteen jäsentäminen on tapa, jolla voimme murtautua elämään.
Tässä on asia: kaikki proteiinin osat eivät ole samanarvoisia. Jos proteiini on ihmiskeho, toiminnalliset paikat ovat sen "käsiä" – joissa se tarttuu toiseen proteiiniin tai lääkkeeseen, saa aikaan entsymaattisia reaktioita tai taistelee tunkeutuvia taudinaiheuttajia vastaan. Suoraan proteiinin rakenteeseen upotettuina näitä kohtia on vaikea paikantaa ja vielä vaikeampi luoda uudelleen.
Uusi tutkimus ratkaisi ongelman Rosettan versiolla: onko jonkin aiemman tiedon perusteella mahdollista, että tietokone keksii aminohappoketjun, joka luonnollisesti taittuu toiminnalliseksi paikaksi?
Unelmoija ja realisti
Ongelma saattaa tuntua eksoottiselta, mutta on olemassa edellinen esimerkki – eri alalla. OpenAI loi hermoverkkoa käyttämällä laajan valikoiman kuvia pelkästään tekstityksistä. Spinoff rockstar AI -tekstigeneraattorista GPT-3, DALL·E-algoritmi loi fantastisia, mutta realistisen näköisiä kuvia yksinkertaisten tekstikehotteiden perusteella havaitsemalla kuvioita harjoittelusta. "Se vie mielikuvituksesi syvimmät, synkimmät kolot ja tekee siitä jotain, mikä on aavemaisen merkityksellistä." sanoi Dr. Hany Farid UC Berkeleyssä työkalun ensimmäisen julkaisun jälkeen.
Proteiinitoiminnallisen sivuston rakentaminen on samanlaista. Tässä aminohapot ovat kirjaimia ja proteiinin toiminnallinen kohta on kuva. ”Ajatus on sama: hermoverkkoja voidaan kouluttaa näkemään datassa kuvioita. Kun olet koulutettu, voit antaa sille kehotteen ja katsoa, voiko se luoda tyylikkään ratkaisun”, sanoi uuden työn johtava kirjoittaja tohtori Joseph Watson. Lukuun ottamatta romaanin kirjoittamista, algoritmi voisi auttaa kirjoittamaan elämän uudelleen.
Tiimi aloitti aiemmalla luomuksella, trRosetta. Se on hermoverkko, joka alun perin suunniteltiin haaveilemaan uusia proteiineja, jotka perustuvat aminohapposekvensseihin, samalla kun pystytään ennustamaan niiden rakenne – joista osa on niin vieraita luonnollisista, että tiimi kutsui syvän oppimisen sisäistä toimintaa "hallusinaatioiksi". Algoritmi vaikutti täydelliseltä: se pystyi sekä ennustamaan proteiinin aminohapposekvenssin että sen rakenteen.
Hikka? Se ei todellakaan toiminut. Verrattuna, OG proteiinirakenteen ennustaminen, RuusuTTAFold, esiintyi kuin mestari. Algoritmin teho tulee sen suunnittelusta: jokaisen aminohapon mallintamisesta nanomittakaavassa, koordinaatin antamisesta jokaiselle atomille. Kuten maantieteellisen sivuston kiinnittäminen Google Mapsin avulla, tämä tarjoaa pohjan totuuden tason rakenteelle, jota tekoäly voi edelleen riffata – eräänlainen "rajoitettu hallusinaatio".
Käännös? RoseTTAFold voi ennustaa toiminnallisen rakenteen - joka on tyypillinen käsillä olevaan ongelmaan - ja laatia karkean luonnoksen lopulliseksi suunnitelmaksi.
Sitten tuli toinen näppärä temppu, nimeltään "maalaaminen". Täällä ryhmä piilotti osia proteiinisekvenssistä tai rakenteesta. Ohjelmiston piti opetella tulkitsemaan tietoa pohjimmiltaan meluisesta radiokuuntelusta, jossa kuulet vain muutaman ensimmäisen sanan, mutta yrität ymmärtää sen merkityksen täyttämällä kohdat. RoseTTAFold ratkaisi "puuttuvan tiedon palautusongelman" mielellään täydentäen automaattisesti sekä aminohapposekvenssejä että rakenteita tietyn toiminnallisen alueen rakentamiseksi erittäin tarkasti.
RoseTTAFold voi ratkaista aminohapposekvenssien rakentamisen ja sivuston rungon luomisen ongelmia samanaikaisesti. Se on kuin laittaisi sanoja paperille: kirjoittaja varmistaa, että jokainen kirjain on oikeassa paikassa, ja samalla tarkistaa, että kielioppi ja merkitys ovat järkeviä.
Todellisuuden luonteen kyseenalaistaminen
Testaamalla uuden luomuksensa tiimi loi useita lääke- ja rokotemalleja, jotka voisivat mahdollisesti taistella viruksia ja syöpää vastaan tai auttaa vähäraudassa olevissa terveysongelmissa.
Johtavalle kirjailijalle tohtori Jue Wangille algoritmista tuli odottamattoman tärkeä. Työskennellessään projektin parissa hänen kaksivuotias poikansa joutui sairaalaan päivystykseen RSV:n (Respiratory Syncytial Virus) aiheuttaman keuhkotulehduksen vuoksi. Virus, jolla on normaalisti vilustumisen kaltaisia oireita, mutta joka voi olla tappava nuorille ja vanhuksia.
Tuolloin Wang käytti algoritmia suunnitellakseen uusia hoitoja, joihin sisältyi mahdollisia RSV-kohteita rokotteiden ja lääkkeiden testaamista vastaan. Se on suhteellisen hyvin kartoitettu rakenne. Ohjelmisto hallusinoi suunnitelmia, jotka koottivat yhteen kaksi paikkaa rokotteiden mahdollisesti sitoutumiselle. Testit, joissa käytettiin hallusinoituja proteiineja, jotka on rekonstruoitu bakteereissa, tarttuivat nopeasti olemassa oleviin vasta-aineisiin - merkki siitä, että ne toimivat ja että syväoppiminen toimii.
Tapaus "sai minut ymmärtämään, että jopa "testi"-ongelmat, joita työskentelimme, olivat itse asiassa varsin merkityksellisiä", sanoi Wang.
Useissa lisätesteissä tiimi suunnitteli toiminnallisia paikkoja entsyymille, proteiineja sitoville proteiineille ja proteiineille, jotka tarttuvat metalli-ioneihin – pohjimmiltaan raudan ja muiden tärkeiden metallien imeytymiselle.
Vaikka voimakas, kasvun varaa on. Menetelmä avaa oven luonnollisten proteiinien mystifioimiseen, mutta myös mahdollisesti uusien synteettiseen biologiaan. "Nämä ovat erittäin tehokkaita uusia lähestymistapoja, mutta parantamisen varaa on vielä paljon", Baker sanoi.
Kaiken kaikkiaan se on toinen voitto syvällisestä oppimisesta ja kiehtova esitys tekoälyn ja biologian synergisoinnista. "Syvä oppiminen muutti proteiinirakenteen ennustetta viimeisen kahden vuoden aikana, nyt olemme keskellä samanlaista proteiinisuunnittelun muutosta", Baker sanoi.
Kuvan luotto: Ian C. Haydon/UW Institute for Protein Design. Uusi tekoälyohjelmisto, joka on koulutettu proteiinirakenteisiin, voi tuottaa toiminnallisia proteiineja, mukaan lukien nämä kandidaattirokotteet hengitystieviruksen RSV:tä vastaan, sekunneissa.
