Seuraavan CRISPR-tason biologian tekniikan tunnustaminen

Jennifer Doudna voitti 2020 kemian Nobelin palkinto hänen yhteislöydöstään CRISPR/Cas9, monipuolinen genomin muokkausalusta. Sen löytämisen jälkeen kuluneen vuosikymmenen aikana CRISPR-teknologioiden työkalupakki on kasvanut räjähdysmäisesti ja toiminut rakettipolttoaineena uteliaisuusvetoiselle tieteelle. Se on myös yhä enemmän perustavanlaatuinen teknologia monille bioteknologiayrityksille.

Tässä keskustelussa Doudna keskustelee a16z:n pääkumppanin kanssa Vijay Pande. Aiemmin hän toimi professorina Stanfordin yliopistossa, jossa hän johti biofysiikan laitosta. Siellä ollessaan hän perusti myös Project ja Globavir Biosciences. 

Pande ja Doudna kamppailevat tässä käännekohdassa tutkijoiden edessä olevien kysymysten kanssa. Kuinka tunnistat löydön, joka avaa uusia mahdollisuuksia insinööribiologia? Mitä tapahtuu, kun CRISPR-työkalut kypsyvät? Miltä biologisesti muokattu tulevaisuus näyttää, ja mikä vastuu tiedemiehillä on varmistaakseen, että näitä työkaluja käytetään vastuullisesti?

Matkan varrella Doudna koskettaa sitä, minkä kanssa hän kamppailee, mikä yllätti hänet ja mikä ei ehkä koskaan ole suunniteltua.

Huomautus: Tämä haastattelu julkaistiin alun perin jaksona Bio syö maailmaa. Transkriptiota on muokattu kevyesti selvyyden vuoksi. Voit kuunnella koko jakson tätä.

---

VIJAY PANDE: Kykymme suunnitella biologiaa ja omaksua oppimamme ja luoda uusia hoitoja, uusia asioita ja synteettistä biologiaa on niin paljon jännitystä. Tuote- ja yrityspuoli on todella kukoistava. Samaan aikaan, jos meillä ei olisi tuota perustutkimusta, emme luultavasti olisi siellä missä olemme nyt. Ottaen huomioon näkemäsi kaari, missä seisot sillä, miten meidän pitäisi ajatella tätä tasapainoa?

JENNIFER DOUDNA: On ilo olla täällä. 

Mielestäni esität hienon asian. Ja se on, kuinka saamme oikean tasapainon perustieteen ja tekniikan tai keskittyneen soveltavan tieteen välillä? Tiedätkö, olen aina tehnyt sitä, mitä kutsuisit uteliaisuusvetoiseksi tieteeksi suurimmaksi osaksi. Ja yhä useammin huomaan kohtaavani ongelmia tai haasteita, joiden parissa työskentelemme ja jotka ovat aivan sen reunalla. Kysyt itseltäsi, tiedämmekö tarpeeksi, että tämä on nyt tekninen ongelma, vai onko vielä todella tärkeää, perustavaa laatua olevaa työtä, joka voisi olla mahdollista, mutta ei ehkä muutamaan vuoteen?

Hän oli jotenkin järkyttynyt tavasta, jolla teemme tiedettä. Hänen sanansa oli käsityöläinen. 

VIJAY: Joo. Tiedätkö, se on hankala kysymys. Ja mielestäni osa siitä on myös vain aikataulut. Kun ajattelen perustutkimusta, ajattelin CRISPR:n löytöä ja keksintöä, joka on melkein samanlainen kuin transistorin, jossa se on todella vasta nyt – 50 vuotta myöhemmin – kun voi pakata 10 miljardia, 50 miljardia transistoria siru, ja voit tehdä näitä asioita, jotka ovat mieleenpainuvia. Joten et voi odottaa saavasi välitöntä tuottoa, edes 10 vuoden tuottoa perustyöstä. 

Toisaalta nämä suuret löydöt, kuten CRISPR, kuten transistori, voivat todella tehdä nämä valtavat muutokset. Tasapainon pitää siis luonnollisesti olla. Niin suuri osa biologiasta on löytöä. On vain niin paljon opittavaa, niin paljon löydettävää verrattuna vaikkapa fysiikkaan, jossa voit tehdä paljon enemmän teoreettisesti ja ajaa sitä, tai jopa verrattuna tekniikkaan, jossa voit syntiä periaatteessa jauhaa asioita enemmän. 

Miltä bioteollisuuden teollistuminen näyttäisi?

VIJAY: Olen todella utelias siitä, miten voimme siirtää jopa pelkän löytöprosessin taiteesta teollistuneeseen prosessiin. Voimmeko teollistaa löydön? Missä olemme nyt tämän asian kanssa ja mihin uskot, että voimme mennä?

JENNIFER: Joo, se on hieno kysymys. Se muistutti minua jossain vaiheessa, kun minulla oli vierailija Googlesta, joka tuli Berkeleyn laboratorioon. Hän halusi käydä toimivassa kokeellisessa biologian laboratoriossa. Ja hän oli aivan järkyttynyt tavasta, jolla teemme tiedettä. Hänen sanansa sille oli käsityötä. Hän sanoi: "Tämä näyttää minusta käsityöläiseltä." Ja hän sanoi: "Luulen, että te voisitte tehdä paljon automatisoidakseen työnne ja tämän ja sen." 

Mutta loppujen lopuksi tekemämme työn automatisointi tai teollistaminen ei todellakaan ole ollut niin helppoa. Tietysti, tietyllä tavalla se on tapahtunut pelkästään tietojenkäsittelyn avulla, ja se, että enemmän ohjelmoijia ja laskennallisesti ajattelevia ihmisiä on mukana biologiassa, on ollut valtava plussa. Sillä oli todella positiivinen vaikutus. Mutta biologiassa on jotain, että on stokastisia asioita, joita et vain voi vielä oikein ennustaa.

Aina silloin tällöin tapahtuu jotain, joka saa minut ajattelemaan: "Höh, ehkä olemme todellisen muutoksen kynnyksellä." Esimerkiksi hiljattain julkistettu työ proteiinilaskosten laskennallisesta ennustamisesta tarkasti. Se näyttää todella mielenkiintoiselta edistykseltä, joka voisi mullistaa tämän alan, eikö niin? Ja niin voit kuvitella, että tällainen asia voisi ulottua myös muihin suuntiin. Ehkä lopulta on paljon helpompaa määrittää geeneille toimintoja, koska meillä on tarpeeksi ennustavaa tietoa että jos syötät kaiken oikeaan algoritmiin, saat esiin hyvin rajallisen määrän mahdollisuuksia, mikä tekee kokeellisesta työstäsi paljon helpompaa tai kestävämpää.

VIJAY: Yksi asioista tässä on se, että vain automaation näkökohdat ovat melko vakavia. Sinusta tulee kuin iso robotti, kuten Tecan tai jotain sellaista. Se on aika kallista. Ja tämä koskee vain tietynlaista korkean suorituskyvyn työnkulkua. Kun taas paljon biologiaa on N on viisi tai ehkä paljon kopiota. Mutta ei 5,000 tai 5 miljoonaa. 

Olen utelias, kuten innovaatio, jonka olemme nähneet sarjoissa viimeisten 20 tai 25 vuoden aikana, voisiko sarja olla sekä reagenssit että ohjelmisto, jolla ohjataan pientä pöytärobottia, kuten Opentroneja. Tämä työpöytärobotti on ehkä tässä PC:n vastine, koska se voi olla nopea ja ketterä ja tehdä asioita, ja koska se tulee pakkauksessa, reagenssien ja sen ohjaamiseen tarkoitetun ohjelmiston kanssa, ihmiset rakentavat sarjoja, sarjat sarjat päälle ja niin edelleen. Ja lopulta pääset johonkin hyödylliseen. 

Koska luulen, että ehkä tarkoitat sitä, että jos sinulla olisi iso robotti, se ei olisi nopeampi, jos sinun on tehtävä pieni pää, eikö niin? Se olisi todennäköisesti enemmän työtä kuin käsin pipetointi. Luuletko, että se lähestyy oikeaa suuntaa?

Ajattelin, kuinka voin todella puolustaa tätä jonakin, jolla on mitään tekemistä ihmisten terveyden kanssa?

JENNIFER: Yritän miettiä, missä ovat todelliset pullonkaulat omassa tutkimusmaailmassani. Se oli todella kaksi ja yksi ei voi ratkaista robotilla, ainakaan ennen kuin saamme robotteja, jotka ajattelevat itsekseen, luultavasti, koska se on todella vatsan tasolla. Ideoita on paljon, mutta vain osa niistä on hyviä. Ja niin, miten voit selvittää, mihin aiot viettää aikaa. Eli ongelma on edelleen olemassa. 

Mutta kun olet saanut hyvän idean, ja sitten vasta kokeilujen läpi, uskon, että ketterät, pienet ja ei super kalliit robotit laboratoriossa voisivat olla todella mahdollista. Minun on sanottava, että olemme työskennelleet useiden [robottien] kanssa… Ja kyllä, kuten sanoit, se on tyypillisesti iso laatikko, joka on suunniteltu suorittamaan yhden tyyppisiä tehtäviä. Ainakin minun kokemukseni mukaan he ovat usein hyvin nirsoja.

Joten sinun täytyy viettää melko vähän aikaa vain saada koko homma toimimaan sen kanssa, mitä yrität tehdä, ja ehkä jopa kouluttaa henkilöä tai palkata henkilö, joka on vastuussa kyseisen robotin ohjaamisesta. Ja sitten saatat ajaa sitä muutaman kuukauden ja sitten päättää: "Ai, nyt haluan muuttaa kokeiluani, tehdä jotain erilaista, mutta nyt se robotti ei kelpaa siihen", eikö niin? Luulen, että jos olisi olemassa tapa saada pieniä robotteja, jotka olisivat helposti mukautettavissa erilaisiin tehtäviin, jotka voisivat tehdä ne erittäin tarkasti… Voisi olla niin, että sinulla on yksittäisiä pieniä, ei liian kalliita robotteja, jotka olivat hyviä tietyntyyppisiä tehtäviä ja sinulla on erilainen robotti erityyppisiä testejä varten, mikä voisi toimia. Luulen, että se voisi todella mahdollistaa.

VIJAY: No, ja luulen, että tässä teollistuminen [pätee]. Jos rakennat kenkätehdasta, teet kenkiä. Ja teet ehkä hieman erilaisia ​​kenkiä, mutta et tee nallekarhuja tai jotain sellaista. Sen sijaan sinun on oltava erittäin ketterä, ja saatat tehdä radikaalisti erilaisen kokeen ensi viikolla tai seuraavana päivänä tai jotain vastaavaa. Ja mielestäni me tarvitsemme sitä yleistettävyyttä. Mutta tiedätkö, ehkä jännittävin kohta on tämä muutos. Näen niin monien ihmisten siirtyvän uteliaisuuslähtöisen perustutkimuksen tekemisestä soveltavaan.

JENNIFER: Se on todella, monella tapaa, korostanut monia asioita, joita olen tehnyt vuosien varrella omassa laboratoriossani, alkaen aina siihen asti, kun aloitin tiedekunnan urani tutkiessani ribosomien rakenteita. Tiedätkö, se todella vei meidät lopulta RNA-häiriöiden ja virusten RNA-molekyylien alalle, jotka ovat osa koneistoa, jolla kontrolloidaan translaatiota infektoituneissa soluissa. Ja sitten sieltä CRISPR:iin. 

Nämä olivat aina projekteja, jotka laboratoriossani kehystettiin näkökulmasta: miten tämä toimii? Tiedätkö, kuinka tämä toimii molekyylien näkökulmasta, olipa kyse sitten taustalla olevien molekyylien todellisista rakenteista tai niiden entsymaattisista tai biokemiallisista käyttäytymismalleista? Näin lähestymme myös CRISPR:ää. Meille tämä todellakin näytti aluksi mukautuvalta immuunijärjestelmältä bakteereissa, jotka ovat jollain tavalla RNA:n ohjaamia. Joten miten se toimii? Se oli projekti, joka alkoi hyvin pitkälti tuosta todella perustavanlaatuisesta kysymyksestä.

Hyppäämällä biologiasta työkaluun

VIJAY: On tämä näennäisesti suuri kuilu tutkimalla bakteerien adaptiivista immuunijärjestelmää kykyyn muokata genomeja ja kehittää uusia terapeuttisia luokkia asioihin, joita ei aiemmin voitu parantaa. Kuinka aloit nähdä pisteiden yhdistämisen?

JENNIFER: Suoraan sanottuna, kun aloitimme sen työn nyt melkein kymmenen vuotta sitten, en todellakaan odottanut sen menevän niin kuin meni. Itse asiassa olin aluksi hieman pidättyväinen työskennelläkseni sen parissa, koska sain rahoitusta NIH:lta ja Howard Hughes Medical Institutelta. Ajattelin, kuinka voin todella puolustaa tätä jonakin, jolla on mitään tekemistä ihmisten terveyden kanssa? Ja nyt, kuten me kaikki tiedämme, sillä on kaikki tekemistä ihmisten terveyden kanssa. Se alkoi noista hyvin perustavanlaatuisista kysymyksistä, kuinka tämä immuunijärjestelmä toimii? Ja sitten hyvin erityinen kysymys yhdestä tietystä proteiinista, Cas9:stä, joka oli selvästi osallisena joidenkin bakteerien CRISPR-immuunijärjestelmissä.

Ja sitten oli melko selvää noista biokemiallisista tiedoista, että tämä entsyymi, joka toimii RNA:n ohjaamana DNA:n katkaisijana, voidaan ohjata katkaisemaan haluttu DNA-sekvenssi. Tämä käsite lähentyi niin hyvin kaikkeen muuhun genomin muokkaamiseen liittyvään työhön, koska ihmiset etsivät tapoja leikata DNA:ta soluissa tavalla, joka tekisi kaksijuosteisen katkoksen, joka saisi solun korjaamaan DNA:n ottamalla käyttöön muutos järjestyksessä. Joten, meillä oli tämä clever, joka oli ohjelmoitavissa, jotta voit kertoa sille minne mennä ja leikata. Ja se vain sulautui kauniisti kaikkeen aikaisempia teknologioita käyttävän genomisuunnittelun työhön. Se on vain, että tämä on paljon helpompi tapa tehdä se.

Luonnontehty insinöörityötä varten

VIJAY: Yksi hauskimmista asioista luonnonvalinnasta peräisin olevissa asioissa on se, että näyttää siltä, ​​että [CRISPR-järjestelmät] on kehitetty kehitettäviksi. Ajattelen chaperoneja ja asioita, jotka auttavat proteiineja tekemään asioita. Yksi insinöörimentaliteettien tai -lähestymistapojen tuomisen tunnusmerkeistä on, että voit saada iteratiivisia parannuksia. Asiat voivat parantua hieman vuosi vuodelta. Ja usein tämä parannus on lähes sama kuin korkojen lisääminen, jolloin saattoi aistia, että "tämä on aika olla utelias" kohtaan "tämä on suunnittelun aika".

JENNIFER: No, yksi niistä asioista, jotka ovat niin jännittäviä CRISPR:ssä insinöörin näkökulmasta, on se, että se on osoittautunut järjestelmäksi, joka on erittäin helposti muokattavissa. Minusta osoitat todella hyvin, että luonto järjestää asiat joka tapauksessa. Näemme tämän luonnollisessa CRISPR-biologiassa, koska siellä on suuri kokoelma näitä entsyymejä, jotka ovat kehittyneet eri bakteereissa, ja ne voivat näyttää todella hyvin erilaisilta toisistaan ​​ja niillä voi olla erilaisia ​​toimintoja. Joten on selvää, että luonto säätelee ja hienosäätää näitä proteiineja niiden alkuperäistä ympäristöä varten. Mielessäni minulla on tämä näkemys tästä koko työkalupaketista, joka on rakennettu tämän RNA-ohjatun mekanismin ympärille, joka lisää kaikenlaisia ​​mielenkiintoisia erilaisia ​​kemiallisia aktiviteetteja, jotka mahdollistavat tämäntyyppisen manipuloinnin ja genomit.

Ne kaikki näyttävät erittäin mielenkiintoisilta. Joten meillä on vaikeuksia selvittää, mihin haluamme kohdistaa ponnistelumme ja kannattaako työskennellä seuraavan CRISPR-järjestelmän parissa verrattuna verkkomme heittämiseen eri suuntaan.

Vuonna 2013 oli julkaisujen sarja joka ilmestyi samana vuonna eri ryhmistä ja osoitti, että voit käyttää Cas9 epäinhimillisiä soluja, voit käyttää sitä seeprakalojen suunnitteluun. CRISPR/Cas9-järjestelmän avulla esitettiin paljon todella mielenkiintoisia todisteita periaatteellisista löydöistä, jotka tekivät selväksi, että tästä tulee transformoiva työkalu kaikenlaisten tieteen tekemiseen. Ei vain perustutkimusta – sellaisia ​​asioita, joita mahdollisti geenien toiminnan koetteleminen, tyrmäysten tekeminen kohdistetuilla tavoilla ja soluilla – vaan suoraan sanottuna myös hyvin soveltavalla tavalla. Nimittäin tehdä esimerkiksi correktiiviset mutaatiot geeneissä, jotka korjaavat sirppisolumutaation, sellaisia ​​asioita. 

Ajattelutapani pohdiskeli jo, miten käytämme näitä? Ne ovat selvästi mielenkiintoisia entsyymejä. Niistä on selkeästi hyötyä tutkimuskentällä. Se vain laajeni äärettömästi alkuperäisestä ajattelustamme. Se oli: voimmeko käyttää näitä diagnostiikka tai käyttää niitä erilaisten virus-RNA:iden havaitsemiseen, hyödyntäen pääasiassa sitä, mitä ne tekevät luonnossa, mutta tekevät sen in vitro -ympäristössä tutkimustyökaluna? Mutta luulen, että siellä on vielä paljon kiitotie.

VIJAY: Joo, ehdottomasti. 

Seuraavan muokattavan järjestelmän tunnistaminen

VIJAY: Olen utelias siitä, miten sinulla on käsitys siitä, mitkä tulevat olemaan seuraavat asiat, jotka voidaan suunnitella biologiassa. Onko sinulla asioita, joista olet innostunut? Vai onko sinulla vinkkejä, joita antaisit ihmisille, kuinka he voisivat tunnistaa sen?

JENNIFER: No, se on vaikeaa. Se on yksi niistä asioista, joissa joko etsit lyhtypylvän alta asioita, jotka näyttävät jo tiedossasi olevilta asioilta, tai teet perustavaa työtä mistä tahansa aiheesta, mutta sinulla on silmällä, tiedätkö, jos Satun tapaamaan jotain, joka näyttää olevan hyödyllinen tai kehitettävissä, jätän sen sivuun. 

Niin, Jillian Banfield Berkeleyssä on työskennellyt bakteerien metagenomeissa pitkään. Tämä tarkoittaa periaatteessa vain sitä, että pystymme ottamaan DNA-sekvenssit mikrobeista ja yhdistämään ne takaisin yhteen, jotta tiedämme, miltä heidän koko genominsa näyttää. Sitten opit perusbiologiaa tekemällä erilaisia ​​analyyseja. Hän oli itse asiassa yksi ensimmäisistä ihmisistä, joka törmäsi CRISPR-sekvensseihin tekemällä sellaista.

Kuten voit kuvitella, hän kohtaa työssään kaikenlaisia ​​todella mielenkiintoisia havaintoja. Yksi haasteistamme on se, että hän tulee usein luokseni ja sanoo: "Hei, minulla on tämä todella siisti havainto, ja mitä sinä ajattelet?" Ja ne kaikki näyttävät erittäin mielenkiintoisilta. Joten meillä on vaikeuksia selvittää, mihin haluamme kohdistaa ponnistelumme ja kannattaako työskennellä seuraavan CRISPR-järjestelmän parissa verrattuna verkkomme heittämiseen eri suuntaan. Jossain määrin yritämme tehdä molempia, mutta kamppailen tämän kanssa. Ei todellakaan ole kovin helppoa selvittää, mistä seuraava iso oivallus tai teknologia tulee.

Joskus kun näin tapahtuu, ihmiset voivat myös saada tunnelinäön, eikö niin? Kaikki alkavat työskennellä yhteen suuntaan. Silti siellä voi olla jotain hyvin mielenkiintoista, johon yleisö ei ole keskittynyt, mutta on itse asiassa todella, todella tärkeää.

VIJAY: Joo. Olen utelias testaamaan hypoteesia ja katsomaan mitä ajattelet. Sinun pitäisi ampua tämä kokonaan alas, se vain särkisi sydämeni, siinä kaikki. Yksi biologian todella mielenkiintoisista tunnusmerkeistä on modulaarisuus. Tiedätkö, aminohapoista proteiineihin, komplekseihin, suuriin asioihin soluihin, organelleihin, kudoksiin ja elimiin ja niin edelleen, on olemassa eräänlaista modulaarisuutta monissa mittakaavassa. Ja voit sekoittaa aminohapon tai proteiinin kanssa tai voit tehdä asioita eri mittakaavassa. Näin kaiken ei tarvitse olla uudelleen suunniteltu atomi atomilta. Voit suunnitella osia uudelleen tai niin edelleen, joten modulaarisuus on yksi osa. Sitten voit alkaa ottaa näitä rakennuspalikoita ja koota niitä mielenkiintoisilla tavoilla, ja olemme ilmeisesti nähneet sen niin monella eri tavalla. Joten, ovatko luonnonvalinnan näkökohdat todella ohjanneet insinöörikykyä täällä vai voitko ajatella aikoja, jolloin ne ovat vastakkain? Koska sen ei tarvitse olla niin.

JENNIFER: Aivan. Ei, sen ei tarvitse olla niin. Kun esitit kysymyksen, ajattelin takaisin yhteistä historiaamme ribosomien kanssa. Koska tiedäthän, 1980-luvulla, kun ihmiset löysivät näitä katalyyttisiä RNA:ita, oli valtava innostus siitä, että pystyimme suunnittelemaan jotain, jota ei löydy luonnosta. Luulen, että nyt, jos katsot taaksepäin, ei ole ollut niin helppoa tehdä paljon ribosomeja, jotta ne tekisivät asioita eri tavalla kuin mitä luonnosta löytyy. Sitten, jos katsot luonnollisesti, huomaamme myös, että erityyppisiä ribosomeja ei ole valtavia määriä.

VIJAY: Verrattuna entsyymeihin, joilla on suuri monimuotoisuus.

JENNIFER: Aivan. Joten luulen, että tämä on yksi esimerkki, jossa hypoteesisi pitää paikkansa. Sitten CRISPR:n kanssa se on tavallaan päinvastoin siinä mielessä, että näemme suuren määrän hyvin erilaisia ​​CRISPR/Cas-proteiinien muotoja luonnossa. Niillä on sama mekanismi, mutta ne toimivat hieman eri tavalla. Joten uskon, että se on yhdenmukainen ainakin sen ajatuksen kanssa, jonka havaitsemme laboratoriossa, että luonto on myös havainnut tämän olevan erittäin taipuisa alusta DNA:n tai joissakin tapauksissa RNA:n manipuloimiseksi soluissa.

VIJAY: Joo. Etsin aina sitä hetkeä, jolloin meistä tuntuu, että olemme tehneet tämän muutoksen. Se hetki on todella tärkeä, kun halutaan saada yhteistyökumppaneita tai harkita tutkimusrahoituksen kaatamista riskirahoituksen tekemiseen. Mistä tiedät, että olemme löytäneet sen hetken? Melkein kuulostaa siltä, ​​että sinun täytyy kokeilla muutamia asioita. 

Tarkoitan, että yksi maan tärkeimmistä katalyyttisistä koneistoista, ribosomi, on ribotsyymi. Joten sinulla voi olla korkeat toiveet sen suhteen. Mutta sen ei tarvitse olla. Niin kauan kuin osaat lukea, kirjoittaa, muokata, muokata, voit alkaa tehdä muunnelmia ja alkaa yrittää tehdä näitä asioita. Ja jotkut asiat suunnitellaan, kun jotain tapahtuu. Saa nähdä tarttuuko se. Näemme tämän tieteessä ja startup-yrityksissä, joissa vain ihmiset alkavat kasaantua ja ymmärtävät, että täällä on todella jotain.

JENNIFER: Kyllä. No, kerron vähän. Kun aloimme työstää CRISPR-proteiineja 2000-luvun puolivälissä tai loppupuolella, aloimme saada ajatuksen, että nämä voisivat olla erittäin hyödyllisiä entsyymejä tutkimustarkoituksiin. Joten ensimmäinen puhelu, jonka sain pääomasijoittajan kanssa, oli puhelu, jossa kuvailin hänelle tietoja, jotka meillä oli näistä CRISPR/Cas-proteiineista, jotka voivat sitoa ja leikata RNA:ta hyvin tarkka muoti ja kuinka voit käyttää tätä toimintaa tapana havaita tiettyjä RNA-sekvenssejä. Tiedätkö, vietimme tunnin puhelimessa jutellen "Mikä on tappajasovellus tähän?" Eikä mikään todella hyytelöinyt. Ideoita oli, mutta se ei todellakaan hyytelöinyt, ja kuinka voisit edes muokata sellaista proteiinia, jotta siitä tulisi hyödyllisempi? Se ei ole todella selvää. Joten erosin siitä kutsusta ja ajattelin: "Okei, no, tämä ei todennäköisesti ole vielä siinä vaiheessa, että sillä on sellainen mahdollisuus laajentua moneen suuntaan."

Ja se oli hyvin erilainen kuin Cas9, eikö niin? Koska tavallaan heti tiesit, sinun ei tarvinnut kysyä keneltäkään. Näytti siltä, ​​että tästä tulee selvästi jotain, josta on todella hyötyä. Sitten kysymys oli, kuinka laajasti voit suunnitella sen tekemään erilaisia ​​​​asioita? Ja kuten sanoit, kun ihmiset alkavat hypätä kentälle ja he alkavat saada vetoa omissa projekteissaan, ja näet eksponentiaalista kasvua. Se on todella jännittävää, kun näet sen tapahtuvan tieteessä. Olemme nähneet sen myös kuvantamisteknologian alalla viime vuosina sekä syövän immunoterapioissa, joissa on vain niin paljon mahdollisuuksia ja monet ihmiset hyppäävät siihen. Olen utelias, mitä ajattelet tästä, VC-hattu päässäsi.

CRISPR:n kaltaiset tekniikat tulevat useimmiten vasemmanpuoleisesta kentästä siinä mielessä, että ne tulevat uteliaisuuteen perustuvasta perustavanlaatuisesta tieteestä.

Mutta joskus kun näin tapahtuu, ihmiset voivat myös saada tunnelinäön, eikö niin? Kaikki alkavat työskennellä yhteen suuntaan. Silti siellä voi olla jotain hyvin mielenkiintoista, johon yleisö ei ole keskittynyt, mutta on itse asiassa todella, todella tärkeää. Joten, mitä ajattelet siitä, kun näet tällaisen eksponentiaalisen kiihkon kentällä ja silti sinulla on tunne, että ehkä meiltä puuttuu jotain?

VIJAY: Se on todella vaikea kysymys. Kuten mitä tahansa, käsittelet sitä portfoliolla, eikö niin? Olipa kyseessä portfolio grad-opiskelijoita ja jatko-opiskelijoita laboratoriossasi, jotka tekevät erilaisia ​​asioita, tai salkku dollareita tai portfolio yrityksiä, portfolio ideoita. Mielestäni jännittävimpiä asioita ovat vastakkaiset. Mutta sen mukaan kaikki riippuu siitä, pitävätkö tiedot paikkansa ja onko siellä jotain todella. Yksi niistä asioista, joita vahvimmat mentorini aina pakottivat minuun, on se, että PI:nä tai sijoittajana meillä on oltava hyvä maku, eikö niin? Onko sinulla jonkinlaista arvailua, tunnetta siitä, missä ovat kiinnostuksen kohteet tai jopa uteliaisuutemme, eikö niin?

JENNIFER: En voisi olla enempää samaa mieltä. Projektin tunteissa on jotain mittaamatonta, ja se on hyvin todellinen.

Suuntasi valitseminen

VIJAY: Tiedätkö, olet nyt ollut useiden startup-yritysten perustaja tai perustaja. Millaisia ​​opetuksia olet oppinut tai mitä neuvoja antaisit takanasi tuleville ihmisille, jotka haluavat seurata näitä jalanjälkiä? Erityisesti ottaen huomioon kaikki asiat, joita voimme tehdä, joita emme voineet tehdä edes muutama vuosi sitten. Miten se vaikuttaa siihen, miten ajattelet yrityksen rakentamisesta?

JENNIFER: Joten itse asiassa kamppailen tämän kanssa juuri nyt, Vijay, koska on olemassa useita mahdollisuuksia, jotka perustuvat joihinkin CRISPR-biologian ja -teknologian työhön, joka saattaa olla valmis yritykselle. Kuten yksi CRISPR:n haasteista on koko toimituskysymys. Kuinka toimitat CRISPR-molekyylejä soluihin, onko se kasveissa vai ihmisissä? Se on ongelma, eikö? Ja se on ongelma, jota ei ole todellakaan käsitelty kattavasti. Eli onko kyseessä tekninen ongelma? Joo. Mutta vaatiiko se myös jonkin perustavanlaatuisen löydön? Luulen, että vastaus on todennäköisesti kyllä. Eli tarvitset molempia. 

Joten onko se parempi tehdä yrityksessä vai onko parempi tehdä akateemisissa laboratorioissa? Jälleen vastaus on luultavasti molemmat. Sitten se yrittää selvittää, kuinka voit jäsentää tällaisen haasteen ja rakentaa sen ympärille esimerkiksi yrityksen tiimin oikeilla ihmisillä. Ihannetapauksessa tekisit sen oikeiden sijoittajien kanssa, jotka myöntävät, että "Kyllä, tämä ei ole lyhytaikainen ongelma. Se ratkeaa ajan kuluessa." Toivottavasti sinulla on lyhyemmän aikavälin tavoitteita sisäänrakennettuna, jotta voit saada pitoa yrityksen näkökulmasta. Mutta sinulla on oltava tiimi, joka on valmis todella panostamaan T&K-työhön saadakseen läpimurtoja.

Vastuullisesti eteenpäin

VIJAY: Joten, kun ajatellaan tätä maailmaa, ehkä 10, 20 vuoden päästä. Ajattelet suunniteltua CRISPR:ää, muun biologian suunnittelua niin monella eri tavalla. Voisimme puhua terveydenhuollosta, energiasta ja ilmastonmuutoksesta, voisimme puhua 10 miljardin ihmisen ruokkimisesta planeetalla kestävällä ja terveellisellä tavalla. Kun ajattelen monia haasteita, joita maailma kohtaa, ne ovat luonnostaan ​​​​biologisia jollain tasolla, tai ne voitaisiin ratkaista sellaisilla teknillisillä biologian teknologioilla, joita teemme. 

Olen utelias, miten ajattelet periaatteista, kuinka käsitellä sitä, mitä voimme tehdä, koska kääntöpuoli on myös mahdollisesti pelottava, eikö? Asioita, joita ihmiset voisivat tehdä tällä suurella voimalla – ja he voisivat haluta tehdä päinvastoin kuin kuvailimme. Olen utelias, mitä mieltä olet ohjaavista periaatteista, kuinka meidän tulisi käsitellä tätä uutta voimaa.

JENNIFER: Siistiä. Vau. Heitit minulle kovan maalin tässä lopussa, Vijay. No, uskon, että osa ratkaisusta tulee aktiivisesta osallistumisesta. Olen suuri kannattaja läpinäkyvyys ja sitoumus tiedemiesten, erityisesti akateemisten tiedemiesten, ihmisten kanssa tuon akateemisen norsunluutornin ulkopuolella. Mielestäni se on erittäin tärkeää. Rehellisesti sanottuna siitä on ollut minulle apua muutaman viime vuoden aikana CRISPR:n kanssa pohtiessani kaikkia siellä olevia haasteita. Ja kuten sanoit, että siinä on monia tieteellisiä mahdollisuuksia, joten mihin niistä on tärkeintä keskittyä? Siinä yksi kysymys. Mutta sitten myös vain varmistamalla, että tekniikka kehittyy tavoilla, jotka ovat tuottavia eikä tuhoisia, eikö niin? Omasta puolestani olen siis sitä mieltä, että kyse on mahdollisimman laajasta osallistumisesta, mutta myös synergiaetujen etsimisestä.

Otetaan esimerkkinä ilmastonmuutos. Se on luultavasti suurin eksistentiaalinen uhka, jonka kohtaamme tällä hetkellä koko ihmiskunnan. Onko asianmukaista käsitellä sitä biologisilla ratkaisuilla? Ehdottomasti. Joten kysymys on, kuinka se tehdään. Palatakseni CRISPR-esimerkkiin, tapa, jolla ajattelen sitä, on työskenteleminen kollegoiden kanssa jotka keskittyvät maaperän mikrobiomiin. Millä tavoilla voit manipuloida maaperän mikrobeja hiilen talteenoton tehostamiseksi, mutta myös ruuan tuotannon tehostamiseksi ja ilmastonmuutoksen ongelmien ratkaisemiseksi maaperän ja maatalouden näkökulmasta? Se on siis yksi alue. Onko se nyt jotain, jonka parissa työskentelen? Ei ole oikein? Mutta se on jotain, jossa haluaisin antaa muille mahdollisuuden kutsua koolle ryhmiä ja saada ihmiset tietoisiksi tämän tekniikan tarjoamista mahdollisuuksista, jotka voivat koskea ongelmia, joita he työskentelevät.

VIJAY: Joo. Tiedätkö, kun ajattelen tätä kysymystä, luulen, että Pohjantähti yrittää minulle tehdä asioita, jotka mielestämme voivat olla sopusoinnussa olemassa olevan biologian kanssa. Joten, ajattelet fossiilisia polttoaineita, joissa pumppaat kaiken tämän maasta, ja sitten sinulla on kaikki tämä jäännösjäte, jonka olemme ehkä muuttaneet muoviksi, josta tulee erityyppistä jätettä. 

Mutta yksi biologian avainperiaatteista on ollut pyöreä luonne asioille, joissa pääsyöte on auringosta tulevaa energiaa, mutta loppu kulkee mukana, koska aina tulee tuntemattomia tuntemattomia. Mutta jos pystymme pitämään kiinni tällaisesta linjauksesta, meillä on mahdollisuus. Ja mikä saa minut todella innostumaan CRISPR:stä tai muista biotekniikan teknologioista, on se, että se tuntuu olevan paras toivo olla sopusoinnussa luonnon kanssa, koska teemme sen toivottavasti luonnollisemmalla tavalla.

JENNIFER: Ei, se on erittäin mielenkiintoista. Ja se palaa tähän kysymykseen, ovatko muokatut organismit luonnollisia vai eivät? Tarkoitan, olet oikeassa. Jos käytät tekniikkaa päästäksesi organismeihin, jotka olisivat olemassa, jos niillä olisi tarpeeksi aikaa kehittyä, niin et vain halua odottaa miljoonaa vuotta, eikö niin?

VIJAY: Juuri niin. Kuvaat sitä vain vähän, kuten curlingia, jotta se pysyy oikealla tavalla, mutta ei äärimmäistä.

Joten vain viime hetkellä, CRISPR on esimerkki tekniikasta, joka tunnetaan hyvin laajasti yleisössä. Luulen, että ihmiset kuulevat siitä paljon erilaisia ​​asioita. Olen utelias, onko jotain, mitä haluaisit yleisön ymmärtävän paremmin tekemässäsi tieteessä?

JENNIFER: No, kai se palaa tavallaan siihen, mistä aloitimme. Mielestäni on tärkeää ymmärtää, että CRISPR:n kaltaiset teknologiat tulevat useimmiten vasemmanpuoleisesta kentästä siinä mielessä, että ne tulevat uteliaisuuden pohjalta. Joten on todella tärkeää tukea tällaista työtä yhdessä ihmisten kanssa, jotka ottavat nämä löydöt ja soveltavat niitä. Jotain tällaista ei vain synny, eihän? Se on paljastettava stokastisemmalla perustieteen prosessilla.

Lähetetty 28. kesäkuuta 2022