Uusi syöpähoito on taivaassa tehty ottelu.
Toisella puolella on CRISPR, geeninmuokkaustekniikka, joka on valloittanut geenitekniikan. Toinen on CAR-T-niminen terapia, joka muuttaa normaalit immuunisolut supersotilaiksi, jotka metsästävät tiettyjä syöpiä.
Tiedemiehet ovat pitkään pyrkineet yhdistämään nämä kaksi suurta edistystä syöpien "vaaravyöhykkeeksi" - soluhävittäjäksi, joka metsästää tarkkoja syöpäsoluja ja vie niiden yskän, hengenahdistuksen. (Top Gun, kukaan?)
Idea on suhteellisen yksinkertainen: CAR-T käyttää geenitekniikkaa antaakseen immuunisoluille edistyneitä seurantakykyjä, jotka kohdistuvat tietyntyyppiseen syöpään. CRISPR on työkalu, joka lisää seurantageenit immuunisoluihin.
Mutta käytännössä kaksikko on "monimutkaisin terapia koskaan".
Geneettiset muokkaukset on räätälöity hyökkäämään ihmisen omaan syöpään, ja jokainen hänen kasvaimensa on täynnä tiettyä proteiinisarjaa. Nyt Nature-lehdessä tehdyssä tutkimuksessa Kalifornian yliopistossa Los Angelesissa toimiva tiimi testasi hoitoa 16 ihmisellä, joilla oli erilaisia syöpiä, kuten rinta- tai paksusuolensyöpä. Räätälöidyn algoritmin avulla tiedemiehet suunnittelivat joukko geneettisesti muokattuja immuunisoluja kohdistamaan ja tuhoamaan jokaisen henkilön tietyntyyppisen syövän. Nämä solut voivat löytää henkilökohtaisia proteiinikohteita säästäen samalla terveitä kudoksia.
Muutamassa viikossa ryhmä havaitsi, että muokatut immuunisolut olivat tunkeutuneet syöpäkudoksiin niin paljon, että muokatut solut muodostivat 20 prosenttia syöpänäytteestä. Se ei ole hopealuoti – tämä ensimmäinen koe on vain turvallisuuden arvioimiseksi. Mutta se osoittaa, että CRISPR:n ja CAR-T:n yhdistäminen on mahdollista syöpäpotilailla. Tutkimus on ensimmäinen askel kohti nykyisten syövänhoitojen mahdollista uudistamista, mikä tekee niistä henkilökohtaisempia ja tehokkaampia ja aiheuttaa vähemmän sivuvaikutuksia.
"Se on luultavasti monimutkaisin hoito, jota klinikalla koskaan on yritetty", sanoi tutkimuksen kirjoittaja tohtori Antoni Ribas Kalifornian yliopistosta Los Angelesista. "Yritämme muodostaa armeijan potilaan omista T-soluista."
Syövän dilemma
Syöpäsolut ovat erittäin älykkäitä.
Kuten kaikki solut, syöpäsolut ovat täynnä proteiinien viitta kalvon ulkopuolella. Jotkut proteiinit naamioivat ne terveinä soluina. Muut antavat ne pois. Päätavoitteena syöpäsolujen hävittämisessä on löytää nämä ainutlaatuiset syöpäproteiinin "majakat", joita ei ole terveissä soluissa. Tämä mahdollistaa syöpien hävittämisen jättäen normaalit solut yksin.
Kemoterapiasta immunoterapiaan olemme tehneet hyvän pisteen kasvainten kohdistamisessa. Ei ole epäilystäkään siitä, että hoidot ovat pelastaneet ihmishenkiä. Mutta hoidot myös rasittavat kehoa voimakkaasti, suurelta osin siksi, että ne eivät voi erottaa syöpiä muista nopeasti kasvavista soluista, kuten kantasoluista.
"Klinikalla näkemillämme potilailla, joilla on syöpä, immuunijärjestelmä hävisi jossain vaiheessa taistelun ja kasvain kasvoi", sanoi tutkimuksen kirjoittaja tohtori Stephanie Mandl, PACT Pharman johtava tieteellinen johtaja Etelä-San Franciscossa, Kaliforniassa.
Joten mitä me teemme? Syötä T-solu.
"Ihmisen immuunijärjestelmä soveltuu ainutlaatuisesti" syöpien hävittämiseen samalla, kun se säästää muita soluja, tiimi sanoi. T-solut, osa immuunijärjestelmää, ovat erityisen hyviä tappajia, jotka voivat metsästää syöpiä käyttämällä "spyglass"-proteiinia, jota kutsutaan T-solureseptoriksi tai TCR:ksi. Ajattele TCR:ää äärimmäisenä biologisena valvontakamerana: se voi havaita vain yhden DNA-mutaation, joka merkitsee solun syöpää aiheuttavaa käännettä.
Ongelmana on, että nämä immuunisolut hukkuvat helposti: koska syövissä on yli 24,000 XNUMX erilaista mutaatiota, T-solut eivät pysy niiden kaikkien perässä. CAR-T on tapa parantaa heidän kykyään tunnistaa tiettyjä mutaatioita. Nämä "neoantigeeneiksi" kutsutut proteiinit leimaavat syöpäsoluja, koska niitä ei ole normaaleissa soluissa. Käännös? Neoantigeenit ovat täydellisiä kohteita CAR-T:lle.
Metsästys alkaa
Ryhmä aloitti kahdella näytteellä jokaiselta potilaalta: yksi kasvaimesta ja toinen verestä. Se kuulostaa oudolta, mutta verisolut tarjosivat "tyhjän liuskan" normaalista geneettisestä tiedosta taustaksi, jonka pohjalta tutkijat saattoivat etsiä mutatoituneita geenejä syöpänäytteestä. Tuloksena oli yllättävä mutaatioiden määrä, joissa joillakin potilailla oli jopa 500 mutaatiota.
"Mutaatiot ovat erilaisia jokaisessa syövässä", sanoi Ribas.
Tietojen ollessa käsissä tiimi käytti algoritmia suunnitellakseen useita mahdollisia CAR-T-hoitokohteita – neoantigeenejä tai neoTCR:itä. Jokainen niistä poimittiin erityisesti laukaisemaan T-soluhyökkäys, jolloin lopulta muodostettiin CAR-T-ryhmä, jossa oli yli 175 uutta syöpäsoluproteiinikohdetta.
Se on kuitenkin riskialtista bisnestä. CAR-T rewrite on elimistön immuunijärjestelmä, mikä voi johtaa vakaviin sivuvaikutuksiin. Ryhmä on hyvin tietoinen: he testasivat ensin neoTCR-ehdokkaita terveissä luovuttajan T-soluissa petrimaljoissa, jotta lopulta päädyttiin kolmeen syöpäkohteeseen potilasta kohti. Toisin sanoen jokaisen potilaan T-solut muokattiin kohdistamaan kolme syöpäkohtaa.
Anna CRISPR. Ryhmä otti verta jokaiselta potilaalta ja eristi heidän T-solunsa. Sitten he käsittelivät soluja CRISPR:llä poistaakseen kaksi immuunijärjestelmään liittyvää geeniä ja lisäsivät neoTCR:itä koodaavat geenit. Se on biologinen syötti ja kytkin: äskettäin käynnistetyt CAR-T:t ovat nyt teoriassa omistautuneita syövänmetsästäjiä, jotka eivät vahingoita normaaleja soluja.
Kaiken kaikkiaan se oli melko nopea prosessi: tiimi lisäsi suunniteltujen supersotilassolujen määrää vain 11 päivässä. Kun potilaat ottivat lääkitystä rajoittaakseen normaalia immuunisolujen määrää, ryhmä infusoi muokattuja syöpää taistelevia soluja kehoonsa. Ottaen useita verikokeita, ryhmä löysi suuria määriä muokattuja soluja kiertävän heidän verensä sisällä ja kätkeytyneenä heidän yksittäisten kasvaintensa ympärille.
Kiinteä polku
Kokeessa oli lähinnä turvallisuuden arviointi. Mutta potilaat näyttivät hyötyvän. Kuukausi infuusion jälkeen viiden ihmisen syöpä oli tasaantunut – eli heidän kasvaimet eivät olleet kasvaneet – ja vain kahdella oli immuunisivuvaikutuksia hoidosta.
"Tämä tutkimus… on tärkeä, koska se on ensimmäinen kiinteitä syöpiä koskeva ihmistutkimus, joka esittelee potilasspesifisten, CRISPR-muokattujen T-solujen käyttöä, jotka pystyvät tunnistamaan spesifisiä antigeenejä tai "lippuja" potilaan kasvainsoluissa, mikä saa heidät tappamaan. niitä", sanoi tohtori Astero Klampatsa Lontoon syöväntutkimusinstituutista, joka ei ollut mukana tutkimuksessa.
Vaikka CAR-T:llä on ollut valtava menestys verikasvainten hoidossa, tekniikka on kamppaillut useimpien syöpien, kuten rinta-, keuhko- tai mahasyöpien, kiinteiden kasvainten suhteen.
Tutkimus ei esitä lopullista parannuskeinoa. Yhdellä potilaalla oli immuunireaktio, johon liittyi kuumetta ja valkosolujen menetystä. Toinen koki tilapäisen aivotulehduksen, joka johti kävely- ja kirjoitusongelmiin, mutta he toipuivat nopeasti hoidon jälkeen. Ja vaikka teknisten T-solujen korkea taso korreloi joidenkin, mutta ei kaikkien, kooltaan pienentyneiden syöpien kanssa, ei vielä tiedetä, kuinka hoito voi auttaa pitkällä aikavälillä toipumista.
Silti joukkue on toistaiseksi toiveikas.
Seuraavan sukupolven CRISPRed CAR-T:ien tulevaisuutta silmällä pitäen tiimi kuvittelee soluja, jotka aineenvaihdunnallisesti heräävät henkiin, kun kasvain kasvaa lähellä ja varoittaa kehoa mahdollisesta syövästä. Toinen idea on suojata geneettisesti tehostettuja soluja syöpäsodankäynniltä. Kasvainsolut voivat lähettää signaaleja, jotka tukahduttavat immuunisoluja – geneettinen este voisi antaa meille yliotteen, jolloin muokatut solut voivat kestää pidempään, kun ne vartioivat kehoa syövän merkkien varalta.
Nämä ovat ideoita, joita tiimi työskentelee. Mutta toistaiseksi "olisi mielenkiintoista nähdä, sovelletaanko tätä terapiaa suuremmassa tutkimuksessa, jossa tehoa, mutta myös kokeellisia protokollia voidaan testata lisää", Klampatsa sanoi.
Kuva pistetilanne: Värillinen pyyhkäisyelektronimikroskooppikuva T-solusta. NIAD
