Tutkijat tapaavat Lontoossa keskustellakseen FLASH-sädehoidon siirtämisestä perustutkimuksesta klinikalle
FLASH-sädehoito – terapeuttisen säteilyn antaminen erittäin suurilla annosnopeuksilla – on tutkijoiden ja lääkäreiden huomion kohteena maailmanlaajuisesti. Tekniikka tarjoaa mahdollisuuden säästää terveitä kudoksia samalla kun se tappaa tehokkaasti syöpäsoluja, mutta monia kysymyksiä on edelleen siitä, miten FLASH-vaikutus toimii, kuinka optimoida säteilyn annostelu ja miten – ja tuleeko – tuoda FLASH-hoitoa klinikalle.
Kuuma korkokengät FRPT 2022 konferenssi Barcelonassa, Fysiikan instituutti isännöi yhden päivän kokouksen Lontoossa, jonka otsikkona oli: Erittäin suuri annosnopeus: Sädehoidon muuttaminen FLASH:lla? Tapahtuman puhujat pyrkivät vastaamaan joihinkin yllä oleviin kysymyksiin ja kertomaan yleisölle viimeisimmästä FLASH-tutkimuksesta Isossa-Britanniassa.
Mitä me tiedämme?
Päivän ensimmäiset puhujat olivat Bethany Rothwell Manchesterin yliopistosta ja Mat Lowe Christie, joka esitteli FLASHin käsitteen ja selitti, mitä me tällä hetkellä tiedämme ja emme tiedä tekniikasta. "Suuri kysymys FLASHissa on, miksi säästävä vaikutus tapahtuu, mikä on mekanismi?" sanoi Rothwell.
Tarkasteltaessa lukuisia tähän mennessä tehtyjä prekliinisiä tutkimuksia – joissa alun perin käytettiin elektronisäteitä, sitten siirrettiin protoneihin ja fotoneihin ja hiljattain jopa hiili- ja heliumioneja – Rothwell totesi, että kokeet osoittivat erilaista normaalin kudossäästön tasoa, ja annosta muuttavat tekijät vaihtelivat. noin 1.1 - 1.8, eikä kasvainta modifioivia vaikutuksia. Tutkimukset viittaavat myös siihen, että FLASH:n indusoimiseen tarvitaan suuria, vähintään 10 Gy:n annoksia, ja että hapetuksella on tärkeä rooli.
Protonipohjaiseen FLASHiin keskittyessään Lowe pohti joitain kliinisen translaation käytännön näkökohtia. "Meillä on edellytykset FLASHille, jotka meidän on täytettävä, mutta myös kliiniset vaatimukset täytettävä", hän selitti. Hän kuvaili joitain seurauksia, joita aiheutuu suurten annosnopeuksien vaatimisesta ja mahdollisesta annoskynnyksen saavuttamisesta.
Esimerkiksi kynäsädepyyhkäisyssä käytetään hajottajaa muuttamaan protonisäteen energiaa; mutta tuloksena oleva sironta ja vaadittu kollimaatio voivat vaikuttaa toimitettuun annosnopeuteen. Lowe huomautti, että FAST-01-tutkimuksessa – maailman ensimmäisessä ihmisessä suoritetussa kliinisessä FLASH-tutkimuksessa – käytettiin protoneja lähetystilassa (jossa säde kulkee potilaan läpi Braggin huipun sijaan). "Olemme luopuneet joistakin yhdenmukaisuudesta säilyttääksemme korkean annosnopeuden", hän selitti.
Lowe korosti, että protonit ovat lupaava modaliteetti FLASH:n toimittamiseen, sillä laitteisto soveltuu jo valmiiksi suurten annosnopeuksien tuottamiseen. On kuitenkin harkittava huolellisesti, ovatko nykyiset suunnittelu- ja toimitustavat edelleen asianmukaisia. Pitäisikö FLASH-sädehoito antaa fraktioissa, ja kuinka monta? Voisimmeko toimittaa säteitä eri suunnista jokaiseen jakeeseen? "Meidän on hyödynnettävä olemassa olevia kliinisiä menetelmiä, jotta emme menetä olemassa olevia etuja", hän sanoi. "Töitä on paljon tehtävänä."
Tutkimuksia elektronien kanssa
Kristoffer Petersson kertoi yleisölle Oxfordin yliopistossa meneillään olevasta tutkimuksesta. Hän kuvaili myös joitain haasteita FLASHin tuomisessa klinikalle – mukaan lukien FLASHin indusoimiseen tarvittavien spesifisten sädeparametrien määrittely ja taustalla olevien radiobiologisten mekanismien ymmärtäminen – ja korosti lisää prekliinisen tiedon tarvetta.
Tätä tavoitetta kohti Oxford-tiimi käyttää omistettua 6 MeV:n elektroni lineaarikiihdytintä, joka voi toimittaa elektronisäteitä annosnopeuksilla muutamasta Gy/min jopa useisiin kGy/s suorittaakseen prekliinisiä FLASH-kokeita. Petersson kuvaili joitain järjestelmälle suoritettuja esimerkkitutkimuksia, mukaan lukien hiirten koko vatsan säteilytys, joka vahvisti normaalin suolistokudoksen FLASH-säästön. Tutkimalla eri parametrien vaikutusta hoidon lopputulokseen paljastui, että vaikka FLASH:n antamiseen käytetyllä pulssirakenteella voi olla vaikutusta, tärkein parametri on keskimääräinen annosnopeus.
Pitemmälle tulevaisuuteen Petersson harkitsee erilaista lähestymistapaa. "Luulen, että jos FLASHilla on suuri vaikutus klinikalla, meidän on siirryttävä megajännitefotoninsäteisiin", hän sanoi. Ryhmän nykyiset järjestelyt mahdollistavat FLASHin megajännitefotoneilla, jolloin FLASH-annosnopeudet saavutetaan 0–15 mm:n syvyyksissä. Uusi triodipistooliasennus mahdollistaa suuremman ja joustavamman tehon, hän totesi.
Vastauksen seuranta
Muita kokouksen puhujia olivat mm David Fernandez-Antoran Cambridgen yliopistosta, joka kuvaili innovatiivista vitro 3D-viljelyjärjestelmä FLASH-hoidon lyhyt- ja pitkän aikavälin vasteiden analysoimiseen. Näitä epitelioideina tunnettuja 3D-viljelmiä voidaan luoda erilaisista soluista, mukaan lukien syöpäsoluista ja normaaleista hiiren ja ihmisen epiteelikudoksista, ja niitä voidaan ylläpitää vuoden pituisia ajanjaksoja. Fernandez-Antoran työskentelee Manchesterin yliopiston tiimin kanssa testatakseen protoni FLASH -säteilyn vaikutusta näytteisiin.
Anna Subiel ja Russell Thomas Iso-Britanniasta Kansallinen fysikaalinen laboratorio kertoi edustajille NPL:n äskettäin kehittämästä maailman ensimmäisestä kannettavasta ensisijaisesta standardikalorimetristä protonisäteiden absoluuttiseen dosimetriaan. Kalorimetrit hyötyvät siitä, että ne ovat riippumattomia annosnopeudesta ja lineaarisia annoksen kanssa ultrakorkealla annosnopeusalueella, joten ne sopivat ihanteellisesti mittaamaan suuriannoksisia, lyhytkestoisia annosjakeluja, kuten FLASH. Itse asiassa, kuten Subiel selitti, NPL:n ensisijaista protonikalorimetriä käytettiin menestyksekkäästi FLASH-protonisäteessä Cincinnatin lastensairaalassa ennen FAST-01-kliinisen tutkimuksen aloittamista.
Elise Konradsson Lundin yliopistosta Ruotsista puhui FLASH-sädehoidon käytöstä lemmikkien spontaanin syövän hoidossa. "Halusimme validoida FLASHin kliinisesti merkityksellisessä kokoonpanossa, joten aloitimme yhteistyön eläinpotilaiden hoitamiseksi", hän selitti ja huomautti, että koiria voidaan hoitaa samanlaisilla säteilyominaisuuksilla ja -kokoisilla kentillä kuin ihmisiä. Hän toi esiin tämän lähestymistavan kaksinkertaisen hyödyn: potilaat saavat kehittynyttä diagnostiikkaa ja hoitoa, kun taas tutkijat saavat hyödyllistä kliinistä tietoa.
Lundin tiimi käyttää modifioitua linakkaa 10 MeV:n elektronisuihkun välittämiseen yli 400 Gy/s:n annosnopeuksilla. Konradsson kuvasi koiran syöpäpotilailla suoritettua annoksen korotuskoetta, jossa käytettiin yhtä FLASH-fraktiota, ja jossa todettiin, että lähestymistapa oli toteuttamiskelpoinen ja turvallinen, ja useimmilla potilailla oli vaste ja suurin siedetty annos 35 Gy.
Konradsson kuvaili myös pinta-ohjatun sädehoidon käyttöä liikkeenhallinnassa koirapotilaiden FLASH-hoidon aikana. "Uskon todella, että eläinlääkärit voivat auttaa meitä kuromaan umpeen translaatiovajeen", hän kertoi yleisölle.
Klinikalle?
Päivä päättyi keskusteluun, jossa selvitettiin, onko FLASH valmis klinikalle. Ensimmäinen puhuja, Ran Mackay The Christie, ei usko, että se on. Hän kertoi yleisölle osallistuneensa FRPT 2022 -tapahtumaan toivoen ymmärtävänsä FLASHin taustalla olevia mekanismeja – mutta itse asiassa hän palasi mahdollisten vaihtoehtojen "top 10" kanssa, jotka vaihtelivat vapaiden radikaalien rekombinaatiosta DNA-vaurioihin, reaktiivisista happilajeista paikallisen hapen vaikutukseen. kulutus. "Joten voit antaa FLASH-sädehoitoa kaiken tämän epävarmuuden kanssa FLASH-mekanismeista?" hän kysyi.
Vaikka FLASHia on määrätty potilaille, mukaan lukien yhden ihosyöpäpotilaan hoito ja luumetastaasien FAST-01 protoni FLASH -tutkimus, Mackay huomautti, että "nämä ovat melko turvallisia lähtökohtia".
Mackay väitti, että tällä hetkellä ei ole selvää, kuinka määrätä tehokas FLASH-sädehoito, emmekä ymmärrä tarpeeksi FLASH:n indusoimiseen vaadittavasta annosnopeudesta tai tärkeimmistä parametreista, jotka optimoidaan hoitosuunnitelmassa. Niin paljon kysymyksiä jäljellä, hän kysyi, olemmeko valmiita siirtymään resepteihin, jotka perustuvat FLASHiin normaalin kudoksen säästämiseksi. "Meidän on oltava varovaisia edetessämme FLASH-sädehoidon laajempaan soveltamiseen", hän sanoi.
Toinen ongelma on asianmukaisten hoitokoneiden puute, jossa ei ole CE-merkittyä kliinistä laitetta FLASHin antamiseen. "Voimme toimittaa vain Yhdysvalloissa yhden valmistajan protonikoneille myönnetyn tutkimuslaitteen vapautuksen alaisena", Mackay sanoi. Hän huomautti myös, että tällä hetkellä ei ole myöskään mahdollista varmistaa FLASH-toimitusta in vivo. "Todellisuudessa toimitamme suuren annosnopeuden ja toivomme saavamme aikaan FLASHin", hän selitti. "Mutta FAST-01:ssä ei ole mitään todisteita siitä, että toimitimme FLASHin. Toivomme, että FLASH indusoidaan, mutta meillä ei ole todisteita."
Fotonit, protonit vai elektronit: mikä tuo FLASH-sädehoidon klinikalle?
Väitetään, että FLASH on valmis klinikalle Ricky Sharma Varianilta ja University College London, joka oli aiemmin kertonut edustajille FAST-01 ja FAST-02 kliiniset tutkimukset.
Sharma ehdotti, että vaikka emme ehkä tiedä FLASHin taustalla olevia tarkkoja mekanismeja, ei ehkä ole välttämätöntä ymmärtää tätä täysin ennen varhaista käyttöönottoa. Sääntelyelimet käsittelevät tutkimuspotilaiden riskejä koskevia huolia, hän sanoi ja huomautti, että kliiniset tutkimukset ovat jo saaneet viranomaisten hyväksynnän ja että näihin tutkimuksiin on sisäänrakennettu pitkän aikavälin seuranta. Hän huomautti, että yli 200 prekliinistä tutkimusta on julkaistu, mukaan lukien vertaisarvioituja papereita vaikuttavissa aikakauslehdissä. Mikään näistä tutkimuksista ei osoittanut, että FLASH saattaa vaarantaa kasvaimen säästämisen.
”Onko FLASH siis valmis klinikalle? Väittäisin, että se on jo klinikalla", Sharma päätti. "Onko se valmis CE- tai FDA-hyväksyntää varten? Ei se ei ole. Mutta se on valmis kliinisiin kokeisiin, ensimmäiset askeleet on jo otettu."
Ja yleisö oli samaa mieltä Sharman kanssa kädennostoäänestyksellä, joka totesi, että FLASH on todellakin valmis klinikalle. Sopiva lopetus erittäin informatiiviselle päivälle.
