Une thérapie génique CRISPR unique visera à prévenir les crises cardiaques

Dans quelques mois, un essai clinique audacieux peut fondamentalement réduire le risque de crise cardiaque chez les personnes les plus vulnérables. Si tout se passe bien, il suffira d'un seul coup.

Ce n’est pas un cliché ordinaire. Le procès, mené par Verve Thérapeutique, une société de biotechnologie basée dans le Massachusetts, sera l'une des premières à tester des éditeurs de bases génétiques directement à l'intérieur du corps humain. Une variante de l'outil d'édition génétique CRISPR-Cas9, les éditeurs de base sont devenus célèbres lorsque d'abord introduit pour leur efficacité à remplacer des lettres génétiques uniques sans casser les brins d'ADN délicats. Parce que c'est plus sûr que la version classique de CRISPR, le nouvel outil a suscité l’espoir qu’il pourrait être utilisé pour traiter les maladies génétiques.

Le PDG de Verve, le Dr Sekar Kathiresan, en a pris note. Kathiresan, cardiologue à l'Université Harvard, se demandait si l'édition de base pouvait aider à résoudre l'un des principaux tueurs de notre époque : les crises cardiaques. Cela semblait être le cas de test parfait. Nous connaissons une cause majeure des crises cardiaques : un taux de cholestérol élevé, en particulier une version appelée LDL-C (Low-density lipoprotein cholestérol). Nous connaissons également plusieurs gènes majeurs qui contrôlent son niveau. Et, plus important encore, nous connaissons l’échange de lettres d’ADN qui peut, en théorie, réduire considérablement le taux de C-LDL et, par conséquent, limiter le risque de crise cardiaque.

Il n’y a qu’un seul problème : nous ne savons pas comment les éditeurs de base se comporteront dans un corps humain vivant.

La danse du cholestérol

Le LDL-C est comme un morceau de chewing-gum gras auquel est mélangé un peu de protéines. Il tourbillonne normalement dans le sang et est finalement aspiré à l’intérieur des cellules dans des « navires » en forme de bulles et mangé dans un compartiment rempli d’acide (oui). , la biologie cellulaire est incroyablement bizarre). Voilá : la circulation sanguine contient moins de crasses grasses.

Pour que cela se produise, le LDL-C doit s’ancrer sur la cellule. Le point d’accueil porte bien son nom LDLR, avec « R » pour récepteur. Comme un chantier maritime efficace, la cellule contrôle le nombre de quais disponibles en fonction du niveau de LDL-C. S’il n’y a pas assez de cholestérol, la cellule ordonne à un « gestionnaire », PCSK9, de détruire les quais.

Mais PCSK9 peut parfois devenir trop zélé. Sans un nombre suffisant de quais, le LDL-C n’a rien sur quoi s’accrocher et s’accumule dans la circulation sanguine. Finalement, il se colle aux parois des vaisseaux sanguins et forme une vilaine croûte, rétrécissant l’infrastructure d’approvisionnement en sang et augmentant le risque de crise cardiaque ou d’accident vasculaire cérébral. L'ensemble du processus passe à la vitesse supérieure dans l'hypercholestérolémie familiale (HeFH), où les changements de lettres d'ADN dans PCSK9 l'accélèrent, faisant monter en flèche le taux de cholestérol, souvent jusqu'à un niveau potentiellement mortel.

PCSK9 est dans la ligne de mire des scientifiques depuis des décennies. Les statines sont un choix populaire, mais elles ciblent uniquement le symptôme – un taux de cholestérol élevé – sans s’attaquer au problème génétique sous-jacent. Plusieurs médicaments, tels que des anticorps qui inhibent ses actions, ont été approuvés par la FDA en 2015. Une autre option pour arrêter l'expression des gènes consiste à utiliser de petits ARN interférents, qui ont été commercialisés en 2021. Pourtant, les deux traitements nécessitent injections fréquentes– certains au cabinet du médecin – ce qui en fait un combat de toute une vie. Ils ne sont pas non plus conçus pour la population plus large de personnes présentant un risque de crise cardiaque.

Au lieu d’un investissement à vie, existe-t-il une solution unique pour les maladies cardiaques ?

Un succès primat

En 2021, Kathiresan a pris une décision radicale: oubliez les thérapies transitoires, ciblons la source.

S'appuyant sur les éditeurs de base CRISPR, son équipe s'est appuyée sur travaux antérieurs chez la souris et a montré qu'une seule injection d'un éditeur de base, baptisé ABE8.8, peut réduire les taux de cholestérol PCSK9 et LDL chez des singes macaques en bonne santé.

La thérapie est une œuvre d'art. Il contient deux composants synthétisés facilement et à moindre coût : un ARNm qui constitue l'éditeur de base à l'intérieur du corps, et un ARN guide (ARNg) pour diriger l'éditeur de base vers le bon point d'ADN. Les composants ont ensuite été enfermés dans une nanoparticule lipidique – essentiellement une bulle graisseuse – et injectés dans la circulation sanguine des singes.

Contrairement aux traitements CRISPR classiques, qui nécessitent généralement l’intervention d’un virus, les nanoparticules lipidiques sont bien plus sûres dans la mesure où elles ne comportent pas de risque d’intégration dans le génome. Ils sont également facilement absorbés par le foie. En tant que source majeure du métabolisme du cholestérol, le foie est le candidat idéal pour tester l’éditeur de gènes et le mécanisme de délivrance.

Avec une seule perfusion, la thérapie avait une fréquence de modification du gène PCSK63 de 9 pour cent. Après deux semaines, le taux de cholestérol des singes a chuté de plus de moitié. Ce n’est pas seulement un incident, mais un évitement : après huit mois, les singes n’avaient plus que 10 pour cent de leurs anciens taux de PCSK9 et un taux de cholestérol constamment bas. Des biopsies et des analyses de sang ont également montré que les singes ressentaient peu d'effets secondaires.

L’éditeur de gènes était également incroyablement précis. Sur un écran, un seul site ADN apparaissait pour une édition hors cible. Cependant, le site peut être spécifique au singe et n’a jamais été signalé comme un problème lors de tests sur des cellules hépatiques humaines.

C’est un exemple passionnant de « l’énorme potentiel thérapeutique de l’édition de base CRISPR ». a affirmé Valérie Plante. Dr Eva van Rooij de l'Institut Hubrecht aux Pays-Bas, qui n'était pas impliquée dans l'étude à l'époque. « Bien entendu, les préoccupations concernant les mutations hors cible, l’immunogénicité et le ciblage d’organes doivent être prises en compte. Même ainsi, avec les progrès rapides des systèmes basés sur CRISPR, ce n’est qu’une question de temps avant que les avantages de l’édition précise du génome ne l’emportent sur les inconvénients du passage à la traduction clinique.

Un changement de paradigme

Modifier directement les gènes à l’intérieur du corps humain pour prévenir les crises cardiaques peut sembler extrême. Mais l’équipe a une raison de poursuivre une stratégie unique.

Le principal type de cellules hépatiques a une durée de vie relativement longue. Cela signifie « qu’une administration unique de composants d’édition génétique pour inhiber de manière permanente la fonction PCSK9 dans le foie pourrait donc être efficace pendant des décennies, améliorant la qualité de vie et réduisant les coûts des soins de santé ». a affirmé Valérie Plante. du rouge.

Verve n’est pas la seule entreprise à envisager un changement de paradigme pour les maladies cardiaques. Une autre étude en même temps, dirigé par le Dr Gerald Schwank de l'Université de Zurich, a adopté une approche similaire d'édition de la base CRISPR et a constaté une réduction de 26 pour cent des niveaux de PCSK9 un mois plus tard, dont l'efficacité a augmenté après une deuxième dose. Encore une étude le ciblage de PCSK9 a emprunté une voie différente avec des oligonucléotides antisens (ASO), une chaîne de lettres d'ADN qui bloquent un gène. Ici, le traitement a été ingéré par voie orale plutôt qu’injecté, avec des taux d’arrêt de PCSK9.

Pour Verve, beaucoup dépend de l’essai clinique, qui devrait avoir lieu en Nouvelle-Zélande à la mi-2022. En cas de succès, ce sera la première incursion dans l’utilisation d’éditeurs de base directement à l’intérieur du corps, et une solution potentiellement permanente pour gérer les crises cardiaques. Pour commencer, l’essai recrutera uniquement des personnes atteintes de HeFH, la maladie génétique qui provoque des taux de cholestérol extrêmement élevés. La première phase est principalement axée sur la sécurité, même si des améliorations, le cas échéant, peuvent également apparaître après analyse. Verve s’attend à des premiers résultats vers 2023. Entre-temps, la société demande également le feu vert au Royaume-Uni et aux États-Unis pour l’essai clinique.

L’entreprise a un combat à mener. Bien qu'il ait été jugé sûr lors d'essais précliniques chez la souris et le singe, le système immunitaire humain peut toujours attaquer le véhicule d'administration. Le traitement peut également rencontrer des réticences de la part des patients car il modifie directement le génome. Le traitement à long terme et les effets secondaires restent inconnus. Et enfin, le coût du traitement...estimé entre 50,000 200,000 $ et XNUMX XNUMX $– rendrait cet objectif inaccessible pour certains. Les statines, par exemple, peuvent être aussi faibles que 29 $ le mois, mais nécessitent un traitement à long terme.

Verve regarde déjà vers l’avenir. "Nous nous concentrerons d'abord sur les adultes atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse potentiellement mortelle (ASCVD) et nous étendrons ensuite à des populations plus larges de patients atteints de la maladie", ont-ils déclaré. a affirmé Valérie Plante..

Pendant ce temps, les mesures juridiques et de remboursement doivent passer à l’action. Aux Drs. Coen Paulusma et Piter Bosma de l'Université d'Amsterdam, qui précédemment commenté à propos des études sur les singes : « Rendre ces thérapies qui changent la vie des patients dans un avenir proche est une tâche qui incombe aux régulateurs, aux compagnies d'assurance maladie et aux gouvernements. Compte tenu du rythme de ces développements techniques passionnants, il sera difficile pour tous de suivre le rythme. »

Crédit image: Jolygon / Shutterstock.com

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• Source : https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/