Pouvons-nous empêcher le cœur de vieillir ? Cette étude génétique historique est un début

Les cœurs ne sont pas faits pour être brisés. Pourtant avec l'âge, ça arrive. Même avec une alimentation saine et de l'exercice, à mesure que notre âge augmente lentement, le risque d'artères obstruées, de vaisseaux sanguins fragiles et, finalement, d'insuffisance cardiaque augmente également.

Pourquoi ?

Les scientifiques ont longtemps cherché à démêler le mystère de la façon dont le vieillissement est lié à un risque accru de maladie cardiaque, un tueur prédominant de notre époque. C'est un problème difficile : de nombreux aspects biologiques, allant de la nature à l'alimentation, peuvent subtilement influencer la santé cardiaque. Pour démêler le mystère, certaines expériences ont duré plus d'un demi-siècle et ont porté sur des centaines de milliers de personnes.

La bonne nouvelle? Nous avons des indices. Avec l'âge, les cellules cardiaques changent radicalement leur fonction, finissant par avoir du mal à se contracter et à se libérer. Une nouvelle étude publié dans Vieillissement de la nature a examiné en profondeur le code génétique pour comprendre pourquoi cela se produit.

En commençant par une douzaine de volontaires âgés de 0 à 82 ans, l’équipe a séquencé l’intégralité du génome de 56 cellules du muscle cardiaque, ou cardiomyocytes. Le résultat est la première peinture paysagère représentant les changements génétiques dans le cœur vieillissant. À mesure que nous vieillissons, le cœur subit un double coup dur au niveau de l’ADN. Le code génétique des cellules se décompose physiquement, tandis que leur capacité à réparer l'ADN s'érode.

C'est une énorme surprise. Comme les cellules cérébrales, les cardiomyocytes sont le jeu biologique final, en ce sens qu'ils ne peuvent plus se diviser en une progéniture plus récente et plus jeune. Ces types de cellules ont généralement une sorte d'"armure" protectrice, en ce sens qu'elles sont moins sensibles aux mutations.

Ce n'est pas le cas pour les cardiomyocytes. Par rapport aux neurones, les cellules accumulent rapidement des dommages à l'ADN avec l'âge, et à un rythme trois fois plus rapide, bien que les neurones soient un type de cellule très complexe et particulièrement délicat.

"Au fur et à mesure que vous vieillissez et que vous obtenez plus de mutations, vous ajoutez des effets délétères qui pourraient pousser le cœur au-delà d'un point de basculement vers la maladie", a affirmé Valérie Plante. l'auteur de l'étude, le Dr Ming Hui Chen, cardiologue au Boston Children's Hospital. "Cela peut arriver à un point où tellement d'ADN est endommagé que le cœur ne peut plus bien battre."

Les résultats nous donnent une vue d'ensemble du cœur vieillissant. Comme un puzzle, ils "fournissent un paradigme pour comprendre l'influence du vieillissement sur le dysfonctionnement cardiaque", écrivent les auteurs.

Give your heart a break

Les cardiomyocytes sont des créatures coriaces. Imaginez une pompe qui injecte automatiquement et de manière fiable juste la bonne quantité de sang, avec une pression raisonnable, pour arroser tout votre corps avec des nutriments. Si vous avez fait des travaux de plomberie, c'est difficile. Pourtant, ces cellules fonctionnent en synchronisation, la plupart du temps sans accroc, pendant toute votre vie. C'est un équilibre délicat : trop peu de pression ou de vitesse privent votre cerveau et vos autres extrémités de sang. Trop, et c'est comme faire gicler un gros tuyau d'arrosage de liquides, à haute pression, dans une petite herbe qui pousse dans un pot de démarrage.

Comme un tuyau d'arrosage en caoutchouc, les cardiomyocytes s'usent avec l'âge. La plupart des cas d'insuffisance cardiaque surviennent chez des personnes de plus de 65 ans, même lorsqu'elles sont relativement en bonne santé, c'est-à-dire sans taux de cholestérol sanguin élevé, sans tension artérielle ou tout autre facteur de risque courant. Mais pas tout.

"Certaines personnes à risque faible ou intermédiaire, selon les facteurs de risque traditionnels, souffrent encore de maladies cardiaques, ce qui suggère que des facteurs supplémentaires non identifiés pourraient être importants", ont écrit les auteurs. Quoi d'autre est à l'origine des maladies cardiaques dans la population âgée ?

Libérez l'ADN de mon cœur

Pour répondre à cette question, l’équipe s’est tournée vers un outil génétique puissant : le séquençage unicellulaire, qui transcrit la chaîne d’ADN de chaque cellule analysée. La technique capture l’individualité – par exemple les changements génétiques et autres – qui autrement seraient obscurcies si l’on analysait et faisait la moyenne de centaines de cellules simultanément.

La diversité du génome d'une cellule était au centre de la conception de l'étude. "C'est la première fois que des mutations somatiques sont examinées dans le cœur humain au niveau d'une seule cellule", a déclaré l'auteur de l'étude, le Dr Sangita Choudhury.

L'équipe s'est penchée sur la façon dont la signature ADN des cellules cardiaques change avec l'âge. Ces types de mutations sont appelées « mutations somatiques » car elles ne peuvent pas être transmises à la génération suivante.

Toutes les cellules ne sont pas construites de la même manière. Certaines, comme les cellules du foie, peuvent supporter une bonne quantité de dommages et se reconstituer. D'autres, comme les cardiomyocytes, ne peuvent plus se diviser et doivent subir eux-mêmes tout dommage à l'ADN. Avec l'âge, ces cellules peuvent accumuler des mutations génétiques. Ils sont délicats : la plupart n'ont pas d'effets évidents, mais certains, comme un méchant de film d'horreur, peuvent silencieusement déclencher des cellules cancéreuses, voire les tuer. Ces mutations ont déjà été liées à la maladie coronarienne, une cause majeure de problèmes cardiaques avec l'âge.

En essayant de capturer les signatures mutationnelles conduisant aux maladies cardiaques, l'équipe a plongé profondément dans les gènes des cœurs donnés de personnes allant de la petite enfance aux personnes âgées. En isolant les noyaux - la structure ronde en forme de graine d'abricot qui abrite l'ADN - ils ont évalué leur méthode, puis comparé les séquences génétiques de trois groupes d'âge différents.

Ils se sont concentrés sur une différence principale : les mutations mononucléotidiques (également appelées polymorphismes mononucléotidiques ou SNP). Ces changements sont simples : il s'agit d'un échange d'une seule lettre dans le génome plutôt que, disons, d'un morceau entier qui est inversé ou dupliqué. Les SNP, lorsqu'ils sont évalués dans leur ensemble, contiennent une mine d'informations. Ils sont la forme la plus courante de mutations somatiques.

Comme des épingles marquant des voyages sur une carte du monde, avec suffisamment de mutations SNP, il est possible de construire une «carte» complète, ou signature, liée à des processus biologiques ou à des maladies spécifiques. Par exemple, il existe une carte des changements cellulaires liés au tabagisme ou aux problèmes de réparation de l'ADN.

"Comprendre les signatures mutationnelles et leur mécanisme de formation pourrait nous amener à découvrir le mécanisme des dommages à l'ADN et de la progression de la maladie dans le cœur vieillissant", ont déclaré les auteurs.

Séquençant près de 60 échantillons, l'équipe a ensuite travaillé sur un algorithme pour analyser les données, en les comparant à une base de données de signatures de cancer bien connue appelée COSMIC. Les modifications de l'ADN ont augmenté avec l'âge, les types de mutation s'inscrivant dans quatre types de signatures différents. La signature A, par exemple, a échangé les lettres ADN C et T. Bien que cela puisse sembler peu, imaginez remplacer tous les C dans cet article par des T, ou vice-versa, cela décomposerait tout le texte.

En examinant plus en détail le fondement moléculaire des signatures, l’équipe a découvert un coupable potentiel du vieillissement et du dysfonctionnement cardiaque : le stress oxydatif. Malheureux sous-produit du métabolisme normal d’une cellule, ces molécules agissent comme de petits boulets de canon, faisant des ravages à l’intérieur des cellules, de l’ADN et de leurs membranes. Alors que les cellules plus jeunes disposent normalement d’un moyen de repousser les attaques vicieuses, les cellules plus âgées perdent progressivement cette capacité. Le résultat n'est pas joli. Les cellules cardiaques, par exemple, peuvent se retrouver avec des lettres d’ADN endommagées tout en perdant simultanément leur mécanisme de réparation du génome.

D'une certaine manière, ce n'est pas si surprenant, a déclaré Chen. « Parce que le cœur pompe en permanence, il consomme beaucoup d’énergie », ce qui produit des produits chimiques susceptibles d’endommager l’ADN. Ce qui a été un choc, c'est la capacité particulière du cœur à parer aux dommages. Les cardiomyocytes ont le pouvoir de doubler leurs chromosomes, se protégeant ainsi des agressions incessantes contre leur ADN.

Pour l'instant, l'étude montre seulement que les mutations somatiques augmentent avec l'âge, ce qui est en corrélation avec les cellules cardiaques endommagées. Si les échanges de lettres ADN causer les blessures cardiaques restent à déterminer. Mais l’étude est une première pour disséquer à grande échelle les maladies cardiaques au niveau unicellulaire. C'est comme passer des jumelles amateurs au télescope spatial James Webb : nous pouvons désormais analyser chaque cellule, comme une étoile dans le ciel, en analysant son ADN à l'intérieur d'un cœur vieillissant.

Mis à part les cardiomyocytes, "nous voulons également examiner différents types de cellules dans le cœur", a déclaré Choudhury. "Nous n'avons touché que la pointe de l'iceberg."

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