La thérapie de privation androgénique (ADT) est le principal traitement du cancer de la prostate métastatique, mais la progression vers le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) est presque universelle. Ces dernières années, de puissants inhibiteurs des récepteurs aux androgènes (AR) ont été développés, y compris l'enzalutamide, un antagoniste des AR.
Bien qu'ils réussissent dans la plupart des cas, ces médicaments peuvent éventuellement cesser de fonctionner, mais la compréhension de la façon dont ce changement se produit est limitée. Une nouvelle étude de la Université du Michigan Le Rogel Cancer Center suggère que les inhibiteurs des récepteurs aux androgènes peuvent fondamentalement recâbler et remodeler le fonctionnement des tumeurs de la prostate et, dans certains cas, même les rendre plus agressifs.
Joshi Alumkal, MD, professeur d'oncologie de la famille Wicha et professeur de médecine interne, dont l'équipe a dirigé cette recherche en collaboration avec le laboratoire Zheng Xia de l'Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute, a déclaré : "Le plus grand besoin non satisfait de la clinique à l'heure actuelle est de comprendre les solutions de contournement dans une tumeur qui devient résistante aux médicaments ciblant les récepteurs androgènes afin que nous puissions déterminer la meilleure façon de traiter le patient dont la tumeur a commencé à se développer."
"Une fois que l'enzalutamide cesse de fonctionner, les options sont limitées. Nous ne savons pas comment ni pourquoi la plupart des tumeurs deviennent résistantes.
Les scientifiques voulaient comprendre ce qui était présent dans ces tumeurs pour commencer, et ce qui s'est passé après que les tumeurs ont commencé à se développer sous traitement à l'enzalutamide. Les patients ont été inscrits dans un essai à long terme pour recueillir des biopsies métastatiques avant et après que la tumeur ait développé une résistance au traitement. Les scientifiques ont obtenu des échantillons répétés de 21 patients, ce qui leur a permis de comprendre les mécanismes en jeu dans la tumeur de chaque patient.
Alumkal dit, « Il s'agit de la plus grande collection de biopsies métastatiques appariées avant et après l'enzalutamide. Pour comprendre la résistance aux médicaments, les chercheurs prélèvent souvent des échantillons de certains patients avant le traitement et d'un groupe différent dont les tumeurs sont résistantes au traitement. Cependant, cette approche est beaucoup moins précise car il pourrait y avoir d'autres différences significatives entre ces patients. Vous ne pouvez pas déterminer si les différences ont quelque chose à voir avec l'exposition aux médicaments ou si elles ont plus à voir avec le fait que les tumeurs sont simplement différentes, pour commencer.
La méthode d'échantillonnage séquentiel offre une image plus claire de la façon dont la résistance à l'enzalutamide pourrait émerger.
Après comparaison de l'échantillon de base à l'échantillon de progression du même patient, les scientifiques n'ont pas trouvé de changements significatifs dans l'expression des gènes dans la plupart des tumeurs.
Alumkal dit, "Le fait que le programme d'expression génique d'une tumeur avant le traitement ait semblé très similaire à la progression sous enzalutamide est tout à fait remarquable. Cela montre à quel point la plupart des tumeurs peuvent s'adapter et maintenir le moteur des récepteurs aux androgènes malgré le traitement à l'enzalutamide.
Mais ce n'était pas la seule surprise.
Dans trois des 21 cas, Alumkal et son équipe ont constaté un changement profond dans le câblage des tumeurs - ou programme d'expression génique -.
Alumkal a dit, « Nous savions que parfois les tumeurs deviennent indépendantes du carburant et ne dépendent plus du récepteur des androgènes. Ces tumeurs activent plutôt un programme d'expression génique plus courant dans les cellules nerveuses, plutôt que dans les cellules de la prostate, et se transforment en une forme agressive appelée cancer neuroendocrine de la prostate.
« Dans 15 % des cas, les tumeurs sont également devenues indépendantes du carburant pour une autre raison. Ces tumeurs étaient câblées de manière unique et correspondaient le plus à un sous-type de cancer de la prostate appelé cancer de la prostate double négatif, ce qui signifie que les tumeurs n'avaient plus le récepteur des androgènes comme moteur. Mais ils ne sont pas non plus devenus un cancer neuroendocrinien de la prostate.
"Au départ, presque toutes les tumeurs de la prostate sont des énergivores : très dépendantes du carburant et alimentées par le récepteur des androgènes comme moteur. Lorsqu'elles sont traitées avec des traitements hormonaux, la plupart des tumeurs restent dépendantes du carburant mais deviennent plus économes en carburant, capables d'aller plus loin avec moins d'essence.
"Notre travail a montré que la majorité des tumeurs, même après avoir reçu de l'enzalutamide, restent très dépendantes du carburant, ce qui suggère que continuer à cibler le récepteur des androgènes pourrait faire une énorme différence dans ces tumeurs."
Alumkal a découvert que trois tumeurs se sont transformées en cancer de la prostate double négatif, semblable à un véhicule électrique. Le moteur à essence a été remplacé par un ensemble de machines complètement distinct qui a permis aux tumeurs de se développer et de survivre. "Les mutations de l'ADN trouvées dans les biopsies de base et de progression de ces tumeurs de conversion étaient les mêmes, ce qui suggère fortement que l'enzalutamide a complètement recâblé le moteur de la tumeur dépendante du carburant d'origine pour devenir indépendante du carburant lors de la progression de la maladie. C'est un changement radical pour comprendre votre tête.
L'équipe d'Alumkal a découvert des gènes particuliers qui étaient fortement exprimés dans les tumeurs de base qui se sont finalement développées en cancer de la prostate double négatif, malgré le fait que les tumeurs de base avaient une apparence similaire au microscope. Cette découverte implique que certaines tumeurs existent dans une condition hybride, initialement dépendante du carburant mais susceptible de se développer en cancers de la prostate double négatif après un traitement à l'enzalutamide.
Alunkal dit, "Les résultats de la méthode d'échantillonnage séquentiel suggèrent que l'enzalutamide provoque l'adaptation des tumeurs, dans certains cas de façon spectaculaire."
Alumkal note que « La signature génétique qu'il a identifiée est préliminaire, et l'équipe a encore du travail à faire. Toujours est-il que le fait que le L'ADN semble similaire dans les convertisseurs indique fortement que l'enzalutamide reprogramme les tumeurs. Nous avons encore du travail à faire, mais il peut être possible d'identifier dès le départ les patients les plus à risque de voir leur tumeur devenir indépendante du carburant après un traitement avec des médicaments comme l'enzalutamide.
Journal de référence:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. et al. Le profilage transcriptionnel des biopsies de patients appariés clarifie les déterminants moléculaires de la plasticité de la lignée induite par l'enzalutamide. Nat Commun 13, 5345 (2022). EST CE QUE JE: 10.1038/s41467-022-32701-6
