La première décennie sauvage de CRISPR ne fait qu'effleurer la surface de son potentiel

Il y a dix ans, un mécanisme de défense bactérien peu connu est devenu célèbre en tant que puissant éditeur du génome. Au cours de la décennie qui a suivi, CRISPR-Cas9 a créé plusieurs variantes, se développant en une boîte à outils complète capable de modifier le code génétique de la vie.

Loin d'être une tour d'ivoire, ses utilisations pratiques dans la recherche, la santé et l'agriculture sont devenues rapides et furieuses.

Vous avez vu les gros titres. La FDA a approuvé son utilisation dans s'attaquer à la mutation génétique sous-jacente de la drépanocytose. Certains chercheurs des cellules immunitaires modifiées pour lutter contre les cancers du sang incurables chez les enfants. D'autres ont pris greffes d'organes de porc à humain du rêve à la réalité pour tenter de pallier la pénurie de donneurs d'organes. Des travaux récents visent à aider des millions de personnes atteintes d'hypercholestérolémie - et potentiellement à apporter la thérapie génique basée sur CRISPR aux masses - en réduire leurs risques de maladie cardiaque avec une seule injection.

Mais pour le Dr Jennifer Doudna, qui a remporté le prix Nobel en 2020 pour son rôle dans le développement de CRISPR, nous ne faisons qu'effleurer la surface de son potentiel. En collaboration avec l'étudiante diplômée Joy Wang, Doudna a établi une feuille de route pour la prochaine décennie de la technologie dans un article in Sciences.

Si les années 2010 se sont concentrées sur la mise en place de la boîte à outils CRISPR et la preuve de son efficacité, cette décennie est celle où la technologie atteint son plein potentiel. Des thérapies basées sur CRISPR et des écrans à grande échelle pour le diagnostic des maladies à l'ingénierie des cultures à haut rendement et des aliments nutritifs, la technologie "et son impact potentiel en sont encore à leurs débuts", ont écrit les auteurs.

Une décennie de faits saillants

Nous avons fait couler beaucoup d'encre sur les progrès de CRISPR, mais il est utile de revisiter le passé pour prédire l'avenir et potentiellement repérer les problèmes en cours de route.

L'un des premiers faits saillants a été l'incroyable capacité de CRISPR à concevoir rapidement des modèles animaux de maladies. Sa forme originale coupe facilement un gène ciblé dans un embryon très précoce, qui, une fois transplanté dans un utérus, peut générer des souris génétiquement modifiées en seulement un mois, contre un an avec les méthodes précédentes. Des versions CRISPR supplémentaires, telles que l'édition de base - échanger une lettre génétique contre une autre - et l'édition principale - qui coupe l'ADN sans couper les deux brins - ont encore renforcé la flexibilité de la boîte à outils pour concevoir des organoïdes génétiquement modifiés (pensez aux mini-cerveaux) et les animaux. CRISPR a rapidement établi des dizaines de modèles pour certaines de nos maladies les plus dévastatrices et les plus déroutantes, notamment divers cancers, la maladie d'Alzheimer et la dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie dégénérative dans laquelle le muscle se dégrade lentement. Des dizaines d'essais basés sur CRISPR sont maintenant dans les travaux.

CRISPR a également accéléré le dépistage génétique à l'ère des mégadonnées. Plutôt que de cibler un gène à la fois, il est désormais possible de faire taire ou d'activer des milliers de gènes en parallèle, formant une sorte de pierre de Rosette pour traduire les perturbations génétiques en changements biologiques. Ceci est particulièrement important pour comprendre les interactions génétiques, telles que celles du cancer ou du vieillissement dont nous n'étions pas au courant auparavant, et pour obtenir de nouvelles munitions pour le développement de médicaments.

Mais le couronnement de CRISPR a été le montage multiplexé. Comme taper simultanément sur plusieurs touches de piano, ce type de génie génétique cible plusieurs zones spécifiques de l'ADN, modifiant rapidement la constitution génétique d'un génome en une seule fois.

La technologie fonctionne chez les plantes et les animaux. Pendant des éons, les gens ont minutieusement élevé des cultures avec des caractéristiques souhaitables, que ce soit la couleur, la taille, le goût, la nutrition ou la résistance aux maladies. CRISPR peut aider à sélectionner plusieurs traits ou même à domestiquer de nouvelles cultures en une seule génération. Taureaux sans cornes générés par CRISPR, tomates riches en nutriments, et animaux de la ferme hyper musclés et poisson sont déjà réalité. Avec la population mondiale atteindre 8 milliards en 2022 ainsi que des millions de personnes souffrant de la faim, les cultures CRISPRed peuvent constituer une bouée de sauvetage, c'est-à-dire si les gens sont prêts à accepter la technologie.

La voie à suivre

Où allons-nous partir d'ici?

Pour les auteurs, nous devons encore renforcer l'efficacité de CRISPR et instaurer la confiance. Cela signifie revenir aux bases pour augmenter la précision et la précision d'édition de l'outil. Ici, les plates-formes pour faire évoluer rapidement les enzymes Cas, le composant « ciseau » de la machinerie CRISPR, sont essentielles.

Il y a déjà eu des succès : une version Cas, par exemple, agit comme un garde-corps pour le composant de ciblage - le sgRNA "houndhound". Dans le CRISPR classique, le sgRNA fonctionne seul, mais dans cette version mise à jour, il a du mal à se lier sans l'aide de Cas. Cette astuce permet d'adapter la modification à un site ADN spécifique et augmente la précision afin que la coupe fonctionne comme prévu.

Des stratégies similaires peuvent également améliorer la précision avec moins d'effets secondaires ou insérer de nouveaux gènes dans des cellules telles que des neurones et d'autres qui ne se divisent plus. Bien que déjà possible avec le montage principal, son efficacité peut être 30 fois plus faible que les mécanismes CRISPR classiques.

"L'un des principaux objectifs de l'édition principale au cours de la prochaine décennie est d'améliorer l'efficacité sans compromettre la pureté du produit d'édition, un résultat qui a le potentiel de transformer l'édition principale en l'un des outils les plus polyvalents pour l'édition de précision", ont déclaré les auteurs.

Mais le plus important est peut-être la livraison, qui reste un goulot d'étranglement, en particulier pour les thérapeutiques. Actuellement, CRISPR est généralement utilisé sur des cellules à l'extérieur du corps qui sont réinfusées - comme dans le cas de CAR-T - ou, dans certains cas, attachées à un porteur viral ou encapsulées dans des bulles de graisse et injectées dans le corps. Il y a eu des succès : en 2021., la FDA a approuvé le premier cliché basé sur CRISPR pour lutter contre une maladie génétique du sang, l'amylose à transthyrétine.

Pourtant, les deux stratégies sont problématiques : peu de types de cellules peuvent survivre au traitement CAR-T - en mourant lorsqu'elles sont réintroduites dans le corps - et le ciblage de tissus et d'organes spécifiques reste généralement hors de portée des thérapies injectables.

Selon les auteurs, une avancée clé pour la prochaine décennie consiste à transporter sans danger la cargaison CRISPR dans le tissu ciblé et à libérer l'éditeur de gènes à l'endroit prévu. Chacune de ces étapes, bien qu'apparemment simple sur le papier, présente son propre ensemble de défis qui nécessiteront à la fois de la bio-ingénierie et de l'innovation pour être surmontés.

Enfin, CRISPR peut entrer en synergie avec d'autres avancées technologiques, ont déclaré les auteurs. Par exemple, en exploitant l'imagerie cellulaire et l'apprentissage automatique, nous pourrions bientôt concevoir des éditeurs de génome encore plus efficaces. Grâce à séquençage d'ADN plus rapide et moins cher, nous pouvons alors facilement surveiller les conséquences de l'édition de gènes. Ces données peuvent alors fournir une sorte de mécanisme de rétroaction avec lequel concevoir des éditeurs de génome encore plus puissants dans une boucle vertueuse.

Impact réel

Bien que l'expansion de la boîte à outils CRISPR soit à l'ordre du jour, la technologie est suffisamment mature pour avoir un impact sur le monde réel au cours de sa deuxième décennie, ont déclaré les auteurs.

Dans un avenir proche, nous devrions voir "un nombre accru de traitements basés sur CRISPR passer à des stades ultérieurs d'essais cliniques". À plus long terme, la technologie, ou ses variantes, pourrait rendre les xénotransplantations d'organes porcins à humains routinières plutôt qu'expérimentales. Des dépistages à grande échelle des gènes qui conduisent au vieillissement ou aux maladies cérébrales ou cardiaques dégénératives - nos principaux tueurs aujourd'hui - pourraient donner lieu à des traitements prophylactiques basés sur CRISPR. Ce n'est pas une tâche facile : nous avons besoin à la fois de connaissances sur la génétique sous-jacente aux maladies génétiques à multiples facettes, c'est-à-dire lorsque plusieurs gènes entrent en jeu, et d'un moyen de fournir les outils d'édition à leur cible. "Mais les avantages potentiels peuvent stimuler l'innovation dans ces domaines bien au-delà de ce qui est possible aujourd'hui", ont déclaré les auteurs.

Pourtant, un plus grand pouvoir s'accompagne d'une plus grande responsabilité. CRISPR a progressé à une vitesse vertigineuse, et les organismes de réglementation et le public ont encore du mal à rattraper leur retard. L'exemple le plus notoire est peut-être celui de la Bébés CRISPR, où des expériences menées contre les directives éthiques mondiales propulsé un consortium international pour établir une ligne rouge pour l'édition des cellules germinales humaines.

De même, les organismes génétiquement modifiés (OGM) restent un sujet controversé. Bien que CRISPR soit beaucoup plus précis que les outils génétiques précédents, il appartiendra aux consommateurs de décider d'accueillir une nouvelle génération d'aliments issus de l'évolution humaine- à la fois végétale et animale.

Ceux-ci sont conversations importantes qui nécessitent un discours global alors que CRISPR entre dans sa deuxième décennie. Mais pour les auteurs, l'avenir s'annonce radieux.

"Tout comme lors de l'avènement de l'édition du génome CRISPR, une combinaison de curiosité scientifique et de désir de bénéficier à la société sera le moteur de la prochaine décennie d'innovation dans la technologie CRISPR", ont-ils déclaré. "En continuant à explorer le monde naturel, nous découvrirons ce qui ne peut être imaginé et le mettrons en pratique dans le monde réel au profit de la planète."

Crédit image: NIH

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• La source: https://singularityhub.com/2023/01/25/crisprs-wild-first-decade-only-scratches-the-surface-of-its-potential/