Les chercheurs de Weill Cornell Medicine et du New York Genome Center, en collaboration avec Oxford Nanopore Technologies, ont développé une nouvelle méthode pour évaluer à grande échelle la structure tridimensionnelle du génome humain, ou comment le génome se replie. Le génome est l'ensemble complet des instructions génétiques, ADN ou ARN, permettant à un organisme de fonctionner.
En utilisant cette méthode, les chercheurs ont démontré que la fonction cellulaire, y compris l'expression des gènes, peut être affectée par des groupes d'éléments régulateurs interagissant simultanément dans le génome plutôt que par des paires de ces composants.
Ils ont utilisé le séquençage des nanopores à l'échelle du génome.
Les futures expériences exploreront quels groupements spécifiques de composants génomiques sont essentiels pour divers aspects de l'identité cellulaire. La nouvelle technologie peut également aider les chercheurs à comprendre comment les cellules souches, les cellules maîtresses immatures du corps, se différencient en différents types de cellules.
Les chercheurs pourraient mieux comprendre les anomalies des cellules cancéreuses.
Abstract
Les interactions tridimensionnelles (3D) d'ordre élevé entre plus de deux locus génomiques sont courantes dans la chromatine humaine, mais leur rôle dans la régulation des gènes n'est pas clair. Les précédents tests de chromatine 3D d'ordre élevé mesurent soit les interactions distantes à travers le génome, soit les interactions proximales sur des cibles sélectionnées. Pour combler cette lacune, nous avons développé Pore-C, qui combine la capture de la conformation de la chromatine avec le séquençage nanopore des concatémères pour profiler les contacts proximaux de la chromatine d'ordre élevé à l'échelle du génome. Nous avons également développé la méthode statistique Chromunity pour identifier des ensembles de locus génomiques avec des fréquences de contacts d'ordre élevé significativement plus élevées que le bruit de fond ("synergies"). En appliquant ces méthodes à des lignées cellulaires humaines, nous avons constaté que les synergies étaient enrichies en activateurs et en promoteurs dans la chromatine active et dans les gènes hautement transcrits et définissant la lignée. Dans les cellules cancéreuses de la prostate, ceux-ci comprenaient des sites de liaison de facteurs de transcription induits par les androgènes et les promoteurs de gènes régulés par les androgènes. Les concatémères de contacts d'ordre élevé dans les gènes hautement exprimés ont été déméthylés par rapport aux contacts par paires aux mêmes loci. Les synergies dans les cellules cancéreuses du sein étaient associées aux tyfonas, une classe d'amplicons d'ADN complexes. Ces résultats relient rigoureusement les interactions 3D d'ordre élevé à l'échelle du génome aux programmes de transcription définissant la lignée et établissent Pore-C et Chromunity comme des approches évolutives pour évaluer la structure du génome d'ordre élevé.
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