Des souris avec deux papas sont nées d'œufs fabriqués à partir de cellules de peau mâles

Sept souris viennent de rejoindre le panthéon de la progéniture créée à partir de parents de même sexe et ont ouvert la porte à la progéniture née d'un seul parent.

Dans une étude publiée dans Nature, les chercheurs ont décrit comment ils ont gratté des cellules cutanées de la queue de souris mâles et les ont utilisées pour créer des ovules fonctionnels. Une fois fécondés avec du sperme et transplantés dans une mère porteuse, les embryons ont donné naissance à des chiots en bonne santé, qui ont grandi et ont eu leurs propres bébés.

L'étude est la dernière d'une décennie de tentative de réécriture de la reproduction. L'œuf rencontre le sperme reste le dogme. Ce qui est en jeu, c'est la façon dont les deux moitiés sont générées. Grâce à la technologie iPSC (cellules souches pluripotentes induites), les scientifiques ont pu contourner la nature pour œufs fonctionnels d'ingénieur, reconstruire des ovaires artificiels, et donner lieu à une saine souris de deux mères. Pourtant, personne n'a réussi à déchiffrer la recette d'une progéniture en bonne santé née de deux papas.

Entrez le Dr Katsuhiko Hayashi de l'Université de Kyushu, qui a dirigé l'objectif ambitieux de concevoir des gamètes - spermatozoïdes et ovules - à l'extérieur du corps. Sa solution est venue d'un hack intelligent. Lorsqu'elles sont cultivées dans des boîtes de Pétri, les cellules iPSC ont tendance à perdre des faisceaux de leur ADN, appelés chromosomes. Normalement, il s'agit d'un mal de tête massif car il perturbe l'intégrité génétique de la cellule.

Hayashi s'est rendu compte qu'il pouvait détourner le mécanisme. En sélectionnant les cellules qui perdent le chromosome Y, l'équipe a nourri les cellules jusqu'à ce qu'elles se développent complètement en ovules matures. Les cellules - qui ont commencé comme des cellules cutanées mâles - se sont finalement développées en souris normales après fécondation avec du sperme normal.

"Le protocole de Murakami et ses collègues ouvre de nouvelles voies dans la recherche sur la biologie de la reproduction et la fertilité", a affirmé Valérie Plante. Drs. Jonathan Bayerl et Diana Laird de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), qui n'ont pas participé à l'étude.

Reste à savoir si la stratégie fonctionnera chez l'homme. Le taux de réussite chez les souris était très faible, à seulement un extrait supérieur à un pour cent. Pourtant, l'étude est une preuve de concept qui repousse encore les limites du domaine de la reproduction des possibilités. Et peut-être plus immédiatement, la technologie sous-jacente peut aider à lutter contre certains de nos troubles chromosomiques les plus répandus, tels que le syndrome de Down.

"Il s'agit d'une percée très importante pour la génération d'ovules et de spermatozoïdes à partir de cellules souches", a affirmé Valérie Plante. Dr Rod Mitchell du MRC Centre for Reproductive Health, Université d'Édimbourg, qui n'a pas participé à l'étude.

Une révolution reproductive

Hayashi est un vétéran de longue date dans la transformation des technologies de reproduction. En 2020, son équipe décrit des altérations génétiques qui aident les cellules à se transformer en ovules à l'intérieur d'un plat. Un an plus tard, ils cellules ovariennes reconstruites qui a nourri des œufs fécondés en souriceaux sains.

Au cœur de ces technologies se trouvent les iPSC. À l'aide d'un bain chimique, les scientifiques peuvent transformer les cellules matures, telles que les cellules de la peau, en un état semblable à celui des cellules souches. Les iPSC sont essentiellement de la pâte à modeler biologique : avec une soupe de « pétrissage » chimique, ils peuvent être cajolés et façonnés en presque n'importe quel type de cellule.

En raison de leur flexibilité, les CSPi sont également difficiles à contrôler. Comme la plupart des cellules, elles se divisent. Mais lorsqu'ils sont conservés trop longtemps dans une boîte de Pétri, ils se rebellent et perdent ou dupliquent certains de leurs chromosomes. Cette anarchie chez les adolescentes, appelée aneuploïdie, est le fléau du travail des scientifiques lorsqu'ils tentent de maintenir une population uniforme de cellules.

Mais comme le montre la nouvelle étude, cette rébellion moléculaire est un don pour générer des ovules à partir de cellules mâles.

X rencontre Y et… rencontre O ?

Parlons des chromosomes sexuels.

La plupart des gens ont XX ou XY. X et Y sont tous deux des chromosomes, qui sont de gros faisceaux d'ADN - des fils d'image enroulés autour d'une bobine. Biologiquement, XX génère généralement des ovules, tandis que XY produit normalement des spermatozoïdes.

Mais voici le problème : les scientifiques savent depuis longtemps que les deux types de cellules proviennent du même stock. Surnommées cellules germinales primordiales, ou PGC, ces cellules ne reposent pas sur les chromosomes X ou Y, mais plutôt sur leur environnement chimique environnant pour leur développement initial, ont expliqué Bayerl et Laird.

En 2017, par exemple, l'équipe de Hayashi a transformé des cellules souches embryonnaires en PGC, qui, lorsqu'elles étaient mélangées à des cellules d'ovaires ou de testicules fœtaux, ont mûri en ovules artificiels ou en spermatozoïdes.

Ici, l'équipe a entrepris la tâche plus difficile de transformer une cellule XY en une cellule XX. Ils ont commencé avec un groupe de cellules souches embryonnaires de souris qui ont perdu leurs chromosomes Y, une ressource rare et controversée. À l'aide d'une étiquette phosphorescente qui s'accroche uniquement aux chromosomes X, ils pouvaient surveiller le nombre de copies à l'intérieur d'une cellule en fonction de l'intensité lumineuse (rappelez-vous, XX brillera plus fort que XY).

Après avoir cultivé les cellules pendant huit cycles dans des boîtes de Pétri, l'équipe a découvert qu'environ six pour cent des cellules perdaient sporadiquement leur chromosome Y. Plutôt que XY, ils n'abritaient plus qu'un seul X, comme s'il manquait la moitié d'une paire de baguettes. L'équipe a ensuite sélectivement persuadé ces cellules, appelées XO, de se diviser.

La raison? Les cellules dupliquent leurs chromosomes avant de se scinder en deux nouveaux. Parce que les cellules n'ont qu'un seul chromosome X, après la duplication, certaines des cellules filles se retrouveront avec XX, c'est-à-dire biologiquement femelles. L'ajout d'un médicament appelé réversine a facilité le processus, augmentant le nombre de cellules XX.

L'équipe a ensuite puisé dans ses travaux antérieurs. Ils ont converti les cellules XX en cellules de type PGC – celles qui peuvent se développer en ovule ou en sperme – puis ont ajouté des cellules ovariennes fœtales pour transformer les cellules cutanées mâles transformées en ovules matures.

Comme test ultime, ils ont injecté du sperme d'une souris normale dans les ovules fabriqués en laboratoire. Avec l'aide d'une mère porteuse, l'expérience du ciel bleu a produit plus d'une demi-douzaine de chiots. Leur poids était similaire à celui des souris nées de manière traditionnelle et leur mère porteuse a développé un placenta sain. Tous les chiots ont atteint l'âge adulte et ont eu leurs propres bébés.

Repousser les limites

La technologie en est encore à ses débuts. D'une part, son taux de réussite est extrêmement faible : seuls 7 embryons transférés sur 630 ont vécu jusqu'à l'âge adulte. Avec seulement 1.1% de chances de réussir, en particulier chez les souris, il est difficile de vendre la technologie aux couples humains masculins. Bien que les bébés souris semblaient relativement normaux en termes de poids et pouvaient se reproduire, ils pouvaient également héberger des déficiences génétiques ou autres, ce que l'équipe souhaite approfondir.

"Il y a de grandes différences entre une souris et l'humain", a affirmé Valérie Plante. Hayashi lors d'une conférence précédente.

Cela dit, la reproduction mise à part, l'étude peut immédiatement aider à comprendre les troubles chromosomiques. Le syndrome de Down, par exemple, est causé par une copie supplémentaire du chromosome 21. Dans l'étude, l'équipe a découvert que le traitement des cellules souches embryonnaires de souris présentant un défaut similaire avec la réversine - le médicament qui aide à convertir les cellules XY en cellules XX - débarrasse les souris de la copie supplémentaire sans affecter les autres chromosomes. Il est loin d'être prêt pour une utilisation humaine. Cependant, la technologie pourrait aider d'autres scientifiques à rechercher des mesures de prévention ou de dépistage pour des troubles chromosomiques similaires.

Mais ce qui est peut-être le plus intrigant, c'est où la technologie peut prendre la biologie de la reproduction. Dans une expérience audacieuse, l'équipe a montré que les cellules d'une seule lignée iPSC mâle peuvent donner naissance à une progéniture - des chiots qui ont atteint l'âge adulte.

Avec l'aide de mères porteuses, "cela suggère également qu'un homme célibataire pourrait avoir un enfant biologique… dans un avenir lointain", a déclaré le Dr Tetsuya Ishii, bioéthicien à l'Université d'Hokkaido. Le travail pourrait également propulser la bioconservation, propageant des mammifères en voie de disparition à partir d'un seul mâle.

Hayashi est bien conscient des implications éthiques et sociales de son travail. Mais pour l'instant, son objectif est d'aider les gens et de déchiffrer - et de réécrire - les règles de la reproduction.

L'étude marque "une étape importante dans la biologie de la reproduction", ont déclaré Bayerl et Laird.

Crédit d'image : Katsuhiko Hayashi, Université d'Osaka

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• La source: https://singularityhub.com/2023/03/28/mice-with-two-dads-were-born-from-eggs-made-from-male-skin-cells/