Le photocommutateur moléculaire pourrait aider à créer de meilleurs médicaments anticancéreux

Grâce aux mesures au laser suisse à rayons X à électrons libres (SuisseFEL) et la source de lumière suisse (SLS), des chercheurs de l'Institut Paul Scherrer (PSI) ont réussi à produire les premières vidéos montrant comment un médicament photopharmacologique se lie et se libère de sa cible protéique. Ces films pourraient aider à faire progresser notre compréhension de la liaison ligand-protéine, des connaissances qui seront importantes pour concevoir des thérapies plus efficaces.

La photopharmacologie est un nouveau domaine de la médecine qui implique l'utilisation de médicaments photosensibles pour traiter des maladies telles que le cancer. Les molécules médicamenteuses contiennent des « photocommutateurs » moléculaires qui sont activés par des impulsions lumineuses une fois qu'elles ont atteint la région cible du corps – une tumeur, par exemple. Le médicament est ensuite désactivé à l'aide d'une autre impulsion de lumière. La technique pourrait aider à limiter les effets secondaires potentiels des médicaments conventionnels et pourrait également aider à atténuer le développement de la résistance aux médicaments.

Dans le nouveau travail, des chercheurs dirigés par Maximilien Wranik ainsi que Jörg Standfuss ont étudié la combrétastatine A-4 (CA4), une molécule très prometteuse comme traitement anticancéreux. Le CA4 se lie à la protéine tubuline – une protéine cruciale dans le corps qui est importante pour la division cellulaire – et ralentit la croissance des tumeurs.

L'équipe a utilisé une molécule de CA4 rendue photosensible par l'ajout d'un pont azobenzène constitué de deux atomes d'azote. "Sous sa forme courbée, cette molécule se lie parfaitement à la poche de liaison du ligand dans la tubuline, mais elle s'allonge lors de l'illumination lumineuse l'éloignant de sa cible", explique Standfuss.

La tubuline s'adapte à la forme changeante de la molécule CA4

Pour mieux comprendre ce processus, qui se déroule à des échelles de temps de la milliseconde et au niveau atomique, Wranik et Standfuss ont utilisé une technique appelée cristallographie en série résolue en temps au synchrotron SLS et au SwissFEL.

Les chercheurs ont observé comment le CA4 était libéré de la tubuline et les changements conformationnels ultérieurs qui se sont produits dans la protéine. Ils ont obtenu neuf instantanés 1 ns à 100 ms après la désactivation du CA4. Ils ont ensuite combiné ces instantanés pour produire une vidéo qui a révélé qu'une isomérisation cis à trans de la liaison azobenzène modifie l'affinité de CA4 pour la tubuline afin qu'elle se détache de la protéine. La tubuline s'adapte à son tour au changement d'affinité de CA4 en « effondrant » sa poche de liaison juste avant la libération du ligand, avant de se reformer à nouveau.

"La liaison et la dissociation des ligands est un processus fondamental essentiel pour la plupart des protéines de notre corps", déclare Standfuss. « Nous avons pu observer directement le processus dans une cible médicamenteuse anticancéreuse. Outre l'idée fondamentale, nous espérons qu'une meilleure résolution de l'interaction dynamique entre les protéines et leurs ligands nous fournira une nouvelle dimension temporelle pour améliorer la conception de médicaments basée sur la structure.

Les photocommutateurs activent sélectivement des neurones individuels

Dans la présente étude, détaillée dans Communications Nature, les chercheurs du PSI se sont concentrés sur la réaction se produisant sur des échelles de temps allant de la nanoseconde à la milliseconde. Cependant, ils ont également collecté des données couvrant la partie photochimique de la réaction, des femtosecondes aux picosecondes. Ils achèvent maintenant l'analyse de ces résultats et espèrent publier prochainement un nouvel article sur ces travaux.

"En fin de compte, nous voulons produire un film moléculaire couvrant la réaction complète de la façon dont un médicament photopharmacologique change de forme sur 15 ordres de grandeur dans le temps", a déclaré Standfuss. Monde de la physique. "Une telle période de temps nous permettrait d'obtenir les données structurelles dynamiques les plus longues pour toute interaction médicament-protéine à ce jour."

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• La source: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/