L'immunothérapie – exploiter le système immunitaire de l'organisme pour lutter contre le cancer – a le potentiel de révolutionner les soins contre le cancer. Mais alors que les cancers du sang tels que la leucémie et le lymphome répondent bien à l'immunothérapie anticancéreuse, les tumeurs solides affichent une réponse limitée.
Une raison possible de cette disparité est l'expression variée des protéines de surface dans différents cancers. Par exemple, la protéine membranaire SLAMF7 - qui active le système immunitaire et provoque la phagocytose (ingestion) des cellules cancéreuses par les cellules immunitaires - est exprimée par les cellules cancéreuses du sang, mais pas par les tumeurs solides.
Dans le but de rendre les cellules tumorales solides plus réceptives à l'immunothérapie, des chercheurs de Le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont développé une plateforme nanotechnologique qui déclenche leur expression de SLAMF7. Décrit dans Natural Nanotechnology, la plateforme est basée sur des nanoparticules bispécifiques transformant les tumeurs (BiTN) qui comprennent un noyau polymère conjugué à des ligands ciblant les tumeurs et à SLAMF7.
"Avec cette nouvelle plateforme, nous avons maintenant une stratégie pour convertir une tumeur solide, au moins immunologiquement, pour ressembler à une tumeur hématologique, qui a souvent un taux de réponse beaucoup plus élevé aux traitements d'immunothérapie", explique Wen Jiang, qui a codirigé l'étude avec Betty-Kim. "Si nous sommes en mesure de traduire et de valider cette approche en clinique, cela pourrait nous permettre de nous rapprocher du niveau d'activité maximal des médicaments d'immunothérapie avec des cancers qui n'ont traditionnellement pas bien répondu."
In vitro ainsi que in vivo Évaluation de risque climatique
Les chercheurs ont d'abord étudié la plateforme in vitro, en utilisant des cellules cancéreuses du sein HER2-positives. Ils ont créé des BiTN spécifiques aux cellules pour cette application en conjuguant les nanoparticules avec des anticorps anti-HER2 pour se lier aux cellules tumorales et SLAMF7 pour activer une réponse immunitaire. Le nanoconjugué résultant – BiTNELLE – ciblé sélectivement les cellules cancéreuses du sein HER2-positives et les a marquées avec SLAMF7.
L'équipe a confirmé que le BiTNELLE-les cellules cancéreuses marquées ont provoqué un niveau de phagocytose plus élevé que les nanoparticules non conjuguées. BiTNELLE a également sensibilisé les cellules cancéreuses du sein au traitement avec un anticorps anti-CD47, qui bloque le signal « ne me mangez pas » des cellules tumorales, augmentant encore l'activité phagocytaire.
Ensuite, l'équipe a évalué BiTNELLE chez des souris atteintes de tumeurs cancéreuses du sein de cellules TUBO, qui expriment la version rongeur de HER2, ou de cellules 4T1 dépourvues de ce récepteur. Traitement avec BiTNELLE plus l'anti-CD47 a considérablement réduit la charge tumorale et prolongé la survie des souris atteintes de tumeurs TUBO ; l'effet antitumoral n'a pas été observé dans les tumeurs 4T1.
Les chercheurs notent que le traitement combiné a conduit à une inhibition tumorale significative par rapport aux BiTN ou aux anti-CD47 seuls. Une étude de toxicité à long terme n'a trouvé aucune différence significative dans la numération globulaire entre les souris non traitées et traitées.
Pour démontrer la polyvalence de la plateforme BiTN, les chercheurs ont personnalisé les nanoparticules pour cibler un autre récepteur tumoral - le récepteur du folate exprimé par le cancer du sein triple négatif. Ils ont créé BiTNFo en remplaçant l'anticorps anti-HER2 par du folate. BiTNFo des cellules cancéreuses ciblées et transformées en cellules exprimant SLAMF7. Comme prévu, l'incubation des cellules 4T1 avec BiTNFo et l'anti-CD47 a conduit à une phagocytose plus importante que celle observée pour les cellules TUBO.
"Parce qu'il s'agit de constructions techniques, cela peut être utilisé comme une approche plug-and-play pour incorporer différents agents ciblant les tumeurs ou molécules immunitaires à la surface de la nanoparticule", explique Kim dans un communiqué de presse.
Les chercheurs ont également testé BiTNFo dans un modèle murin de métastase spontanée 4T1, traitement des tumeurs primitives avec BiTNFo et anti-CD47 avant résection chirurgicale. Cette combinaison a inhibé la récidive locale de la maladie mais n'a pas réduit les métastases à distance ni prolongé la survie globale. Cependant, l'ajout d'anti-PD1 au traitement a entraîné une inhibition prolongée des métastases, deux des sept souris montrant une survie sans tumeur à long terme.
L'immunothérapie plus une rafale de rayonnement traite les tumeurs cérébrales chez la souris
Enfin, pour améliorer encore la pertinence translationnelle de ce modèle, l'équipe a étudié un régime de traitement post-opératoire. Ici, les tumeurs chez les souris ont été réséquées au jour 12 sans aucun prétraitement, puis à partir du jour 15, les animaux ont été traités avec la triple combinaison de BiTNFo, anti-CD47 et anti-PD1. Ce traitement postopératoire a inhibé les métastases et prolongé la survie, ce qui indique que même sans traitement intratumoral, les BiTN peuvent aider à éliminer les cellules tumorales résiduelles et à réduire les maladies systémiques.
Ensuite, les chercheurs se concentrent sur la traduction de cette nouvelle technologie en clinique. "Pour faciliter la traduction clinique, nous explorons une stratégie basée sur les protéines dans laquelle nous développerons une protéine bispécifique qui peut agir de la même manière que le BiTN", a déclaré Jiang. Monde de la physique. "Cela nécessitera une certaine ingénierie des protéines / anticorps, mais il sera probablement plus facile de satisfaire aux approbations réglementaires."
