L'expression des gènes est étroitement régulée, de nombreux gènes présentant un silençage spécifique aux cellules lorsque leur produit protéique perturbe la fonction cellulaire normale. Les éléments non codants contrôlent en grande partie ce silence et leur perturbation peut provoquer des maladies humaines.
Une région du génome peu étudiée en génétique médicale est devenue la source d'une maladie rare. Un groupe au Université d'Exeter a découvert des altérations génétiques dans une zone qui régule la fonction du génome en activant ou désactivant des gènes. En conséquence, ils ont trouvé une clé qui pourrait aider à identifier d'autres causes de maladies rares.
Cette recherche est un exemple très inhabituel d'une maladie causée par des mutations au-delà de l'exome, la zone du génome qui code pour les gènes. Un gène appelé HK1 qui ne joue habituellement aucun rôle dans le tissu corporel concerné, dans ce cas, le pancréas, s'est avéré, pour la première fois, affecté par des altérations.
La recherche par les scientifiques d'une cause génétique de Hyperinsulinisme congénital a pris un chemin plus complexe. Contrairement au diabète, cette condition entraîne une sécrétion excessive d'insuline par le pancréas des bébés. Les bébés peuvent naître très gros et éprouver des problèmes liés à l'hypoglycémie. Si la maladie n'est pas traitée correctement, le cerveau pourrait manquer de nutriments essentiels, entraînant des troubles d'apprentissage ou même la mort.
L'équipe dirigée par le Dr Sarah Flanagan à l'Université d'Exeter a donné des réponses et a débloqué une nouvelle façon d'enquêter sur les causes de nombreuses maladies rares insaisissables.
Le Dr Flanagan a expliqué : «Nous avons eu du mal à déterminer ce qui se passe chez ces 50% de bébés sans cause génétique connue d'hyperinsulinisme congénital. Nous recherchons des défauts dans les gènes depuis des années, mais cela reste frustrant et insaisissable. »
Les scientifiques ont utilisé une technologie de pointe pour séquencer les génomes de 17 personnes atteintes d'hyperinsulinisme congénital. Ils ont découvert que les variantes génétiques à l'origine de la maladie ne se produisaient pas au sein d'une protéine, mais au sein d'un « commutateur de régulation », ce qui est important pour activer et désactiver une protéine dans le pancréas.
Les patients atteints d'hyperinsulinisme congénital avaient activé le HK1 de leur pancréas en raison de variations génétiques. Normalement, le pancréas désactive le gène responsable de la production d'insuline même lorsque les niveaux de sucre dans le sang sont faibles. Cependant, les scientifiques ont découvert qu'il était actif, ce qui signifiait qu'il essayait de faire chuter la glycémie à des niveaux risqués. Cette idée a été soutenue par l'examen d'une collection spéciale de tissu pancréatique.
Dr Flanagan a affirmé Valérie Plante., « Il est extrêmement important de pouvoir fournir des réponses aux parents qui ont désespérément besoin de connaître la cause de l'état de leur enfant. Maintenant que les variantes de HK1 ont été découvertes, le séquençage de routine du génome chez les enfants malades serait la méthode idéale pour les détecter lors du diagnostic clinique, permettant d'améliorer les résultats. Ces découvertes ouvrent également la voie à un meilleur traitement de cette maladie avec le développement de médicaments qui inhibent HK1, et par conséquent la production d'insuline, étant une possibilité réelle.
« Encore plus excitant est le potentiel de cette approche pour déverrouiller les causes d'autres maladies génétiques. Nous savons maintenant que nous devons examiner l'ensemble du génome pour trouver des changements génétiques susceptibles d'affecter les changements de régulation. Nous devons nous concentrer sur les protéines désactivées dans les tissus des organes concernés par la maladie et étudier comment et pourquoi elles sont désactivées. Cette approche pourrait rapidement faire progresser la génétique et fournir des réponses et de meilleurs traitements.
Journal de référence:
- Wakeling, MN, Owens, NDL, Hopkinson, JR et al. Les variantes non codantes perturbant un élément régulateur spécifique au tissu dans HK1 provoquent un hyperinsulinisme congénital. Nat Genet (2022). EST CE QUE JE: 10.1038 / s41588-022-01204-x
