Progrès vers la pilule imitant l'exercice

Des chercheurs japonais ont fait des progrès sur une pilule d'exercice. La pilule d’exercice est un médicament qui imite l’effet de l’exercice sur les muscles et les os. Ils veulent offrir cela aux personnes alitées ou incapables de faire de l’exercice.

LAMZ augmente les muscles et les os en imitant la signalisation calcique pour induire la PGC-1α. Schéma de la fonction LAMZ dans l’augmentation musculaire et osseuse. L'exercice augmente la concentration de calcium dans les cellules musculaires et osseuses, induisant ainsi une signalisation calcique. Sous cette signalisation, PGC-1α et Mef2c sont activés et pilotent réciproquement leur expression. Des gènes mitochondriogènes, myogéniques et ostéogéniques sont également induits, augmentant ensemble les muscles et les os. Ainsi, LAMZ facilite la voie de signalisation du calcium et rétablit la condition locomotrice.

Ils ont mis en place un nouveau système de dépistage de médicaments en trois parties et découvert un médicament locomomimétique, le LAMZ. LAMZ améliore la myogenèse et l'ostéoblastogenèse via la stimulation de la signalisation calcium-PGC-1α. Il peut être administré par plusieurs voies et améliore à la fois la masse musculaire et osseuse, ce qui entraîne une capacité de locomotion accrue. Par conséquent, LAMZ a un potentiel en tant que médicament thérapeutique pour les patients présentant des troubles de la locomotion, tels que ceux souffrant de sarcopénie et d'ostéoporose.

Les médicaments sont plus sûrs que l’exercice, mais il n’existe aucun médicament qui renforce à la fois les muscles et les os lorsqu’il est administré seul. La prise multiple de médicaments augmente le risque d’événements indésirables ; il est donc nécessaire de disposer de médicaments individuels ciblant les deux tissus. À cette fin, nous avons mis en place un nouveau système de criblage séquentiel de médicaments et identifié un dérivé de l'aminoindazole, le locamidazole (LAMZ), qui favorise à la fois la myogenèse et l'ostéoblastogenèse tout en supprimant l'ostéoclastogenèse. L'administration de ce médicament a amélioré la fonction locomotrice, les muscles et les os étant considérablement renforcés. Mécaniquement, LAMZ a induit Mef2c et PGC-1α d'une manière dépendante de la signalisation du calcium. Comme cette signalisation est activée lors de l’exercice physique, LAMZ imite l’exercice physique. Ainsi, LAMZ est un médicament thérapeutique prometteur pour les maladies locomotrices, notamment la sarcopénie et l’ostéoporose.

Le renforcement musculaire et osseux pendant l'exercice coïncide avec des modifications anabolisantes à la fois musculaires et osseuses (par exemple, augmentation de la prolifération et/ou de la différenciation des myocytes et des ostéoblastes et diminution de celles-ci des ostéoclastes). À la recherche de médicaments pouvant remplacer l’exercice, nous avons établi un système de dépistage séquentiel des médicaments, dans lequel la différenciation de trois lignées de cellules musculaires et osseuses (myocytes, ostéoblastes et ostéoclastes) a été quantifiée. Premièrement, nous avons développé une nouvelle méthode pour quantifier la prolifération et la différenciation des myocytes. Parmi les 296 composés d’une bibliothèque chimique, huit se sont révélés améliorer la prolifération et/ou la différenciation des cellules C2C12, une lignée cellulaire de myocytes. Le composé 17b, un dérivé de l'aminoindazole qui a montré la plus forte promotion de la formation de myotubes, a amélioré l'expression des chaînes lourdes de la myosine. Ce composé a augmenté l'expression de Myod1, Myog, Klf5 et Mef2c, facteurs de transcription connus pour être induits au cours de la myogenèse et pour augmenter la différenciation.

LAMZ améliore la fragilité musculaire et osseuse
Pour déterminer si le LAMZ est efficace en tant que nouveau médicament thérapeutique contre les troubles de la locomotion, nous avons administré le médicament par voie orale à des souris modèles à suspension de queue, un modèle de non-utilisation associé au déchargement, dans lequel les muscles et les os du membre postérieur deviennent fragiles.27 Administration orale de LAMZ a significativement régulé positivement l’expression de Ppargc1a dans les muscles et les os. Chez les souris traitées avec ce médicament pendant la suspension de la queue, la largeur des fibres musculaires a augmenté. L'analyse micro-CT a révélé que le traitement LAMZ augmentait la masse osseuse. Une augmentation significative des ostéoblastes et de la surface ostéoïde a été observée chez ces souris. Il n’y avait pas de différence significative dans le taux de formation osseuse, en raison de l’augmentation de la formation osseuse par la suspension de la queue elle-même. La résorption osseuse ostéoclastique a été diminuée par le traitement LAMZ chez ces souris. La réduction musculaire et osseuse induite par le modèle de non-utilisation a été atténuée par le traitement LAMZ