Quantifier le risque de maladie à l'aide de la génomique : le nouveau paradigme

Peter Donnelly est professeur de sciences statistiques à l'Université d'Oxford et PDG de API de génomique, qui utilise des données génétiques humaines à grande échelle pour éclairer les soins de santé et la découverte de médicaments. Dans cet entretien, il Lauren Richardson, et partenaire général a16z Vineeta Agarwala discuter du concept de scores de risque polygénique avec et comment cela nous permet de quantifier à quel point votre configuration génétique personnelle, dans son ensemble, affecte votre risque de maladie.

Ils explorent comment notre compréhension approfondie des composants génétiques des maladies courantes, telles que le diabète, les maladies cardiaques et le cancer, aide à autonomiser un décalage des « soins aux malades » à la gestion des risques et à la médecine préventive. Mais d'abord, la conversation commence par une explication de la façon dont la pensée des généticiens sur la base de la maladie a été modifiée par les avancées technologiques qui rendent le séquençage du génome moins cher et plus rapide.

Remarque : Cette interview a été publiée à l'origine comme un épisode de Bio mange du monde. La transcription a été légèrement modifiée pour plus de clarté. Vous pouvez écouter l'épisode complet ici.

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PETER DONNELLY : Nous savons donc depuis longtemps que la génétique est impliquée dans la susceptibilité aux maladies humaines. Et il y a un éventail de maladies en ce qui concerne cela. À une extrémité du spectre, il y a certaines maladies où la génétique est toute l'histoire. Si vous héritez dans certains cas d'une ou deux versions mutées ou incorrectes d'un gène, vous tombez définitivement malade. Fibrose kystique est un exemple, la maladie de Huntington est un exemple. Ce sont généralement des maladies graves, mais individuellement, elles sont très rares. 

Ensuite, à l'autre extrémité du spectre, se trouvent toutes les maladies chroniques courantes, tous les cancers courants où il existe d'autres facteurs de risque souvent liés à nos modes de vie ou à notre environnement. Pour ces maladies, au cours des 20 dernières années environ, il y a eu une explosion de nos connaissances et de notre compréhension du rôle de la génétique dans tout cela. Nous avons appris que de très nombreuses parties de notre génome jouent un rôle dans le risque de ces maladies, mais de façon minime. Ce n'est pas qu'il y a un seul gène pour maladies du cœur ou un seul gène pour diabète. Au lieu de cela, des milliers, des dizaines de milliers, voire des centaines de milliers de positions dans notre génome affectent le risque d'une maladie particulière. 

VINEETA AGARWALA : Donc, un visuel que j'aime utiliser pour expliquer ce concept est un personnage de jeu vidéo marchant à travers le génome, et il a une taie d'oreiller avec lui. Et chaque fois qu'il frappe un site de variantes où vous pourriez avoir, disons, un A ou un T, parfois le A sera un facteur de risque. Et donc il ramasse une pierre et la met dans sa taie d'oreiller, puis continue à marcher le long de tout le génome. Chaque fois que vous rencontrez un site à risque, vous en ramassez une [pierre] et vous parcourez ainsi tout le génome. 

À la fin, la taie d'oreiller de chaque patient, si vous voulez, est pleine d'un fardeau différent de pierres à risque génétique. Mais si vous regardez à travers la population, nous partageons tous bon nombre des mêmes pierres dans notre sac à risque. Et donc nous avons beaucoup de chevauchements communs dans nos facteurs de risque et les voies par lesquelles nous arrivons à un certain résultat de la maladie comme le diabète, mais nous avons tous des quantités différentes et différents mélanges et mélanges de ce profil de risque.

Avec le recul, il est vraiment difficile d'expliquer une maladie aussi courante avec une très grande collection de mutations rares.

PETER: C'est un visuel vraiment utile, je pense, Vineeta. Les deux choses que j'ajouterais sont que nous pensons probablement à des grains de sable ou de cailloux parce qu'il y en a tellement.

VINETA : Oui. Parce qu'il y a des millions.

PETER : Et l'autre chose à dire, c'est que parfois le petit personnage de jeu vidéo arrivait à une variante qui en fait risque réduit, donc ils sortiraient un caillou. Ainsi, certains d'entre nous auront plus de fardeau pour cette maladie spécifique parce que nous avons un peu plus de ces variantes qui ont une petite augmentation d'effet que celles qui diminuent, et certains d'entre nous auront un faible fardeau pour cette maladie parce que nous 'ai plutôt plus de ceux qui diminuent le risque, alors [nous arrivons à] sortir les cailloux du sac.

VINEETA : Mais essentiellement pour ceux d'entre nous qui finissent par souffrir de diabète, en fait, la majorité de nos facteurs de risque se trouvent probablement dans les sacs des autres. Et c'est pourquoi si Peter et moi sommes tous les deux diabétiques, nous sommes toujours susceptibles de réagir aux mêmes médicaments, ce qui, d'un point de vue clinique, est formidable.

LAUREN RICHARDSON : Je vois. C'est donc le caractère commun de ces variantes et la manière commune dont nous les accumulons qui permet de traiter une maladie par une voie particulière et de faire en sorte qu'elle soit efficace.

On revient un peu avec nostalgie sur ces jours car il y a maintenant près de 100,000 XNUMX variantes à différents endroits de notre génome qui, individuellement, sont associés à un risque.

PETER : C'est un très bon point. Toutes les variantes qui contribuent aux risques, elles sont toutes communes individuellement. Vous savez, nous parlons d'un A ou d'un T à une certaine position dans le génome, et peut-être que 30 % [des personnes] ont le A et 70 % ont le T. Donc, ils sont tous les deux répandus dans la population. Ce n'est pas comme l'autre extrémité du spectre où il existe de très rares variantes qui ont un impact énorme sur un individu. Ce sont des variantes courantes qui ont un impact minime.

Au-delà d'une variante, une maladie

VINEETA: Je pense qu'il convient de noter que toute cette hypothèse selon laquelle il s'agit en fait de variantes courantes expliquant l'essentiel des maladies courantes semble évidente maintenant mais était assez controversé il y a encore quelques décennies. Les gens étaient convaincus que seules les mutations de maladies rares pouvaient produire des effets suffisamment importants pour provoquer la maladie. L'idée était que les mutations qui causent la maladie devraient être sélectionnées par rapport à l'évolution et qu'elles devraient donc être rares dans la population. Ainsi, lorsque nous examinons une maladie comme le diabète ou une maladie cardiaque, vous savez, mon Dieu, nous ferions mieux de trouver une grande collection de mutations rares qui produisent individuellement des maladies chez différentes personnes.

Avec le recul, il est vraiment difficile d'expliquer une maladie aussi courante avec une très grande collection de mutations rares. Au lieu de cela, nous avons maintenant appris grâce à un certain nombre de grandes études statistiques que tant de sites du génome sont impliqués, mais c'était un pas en avant vraiment significatif qui était basé sur des données.

PIERRE : Ouais. Depuis 15 ou 20 ans, les gens essaient d'identifier les variantes génétiques associées au risque de maladies courantes. Et [nous n'en avons pas trouvé beaucoup], à part certains gènes impliqués dans la fonction immunitaire ou peut-être une poignée d'exemples de variantes génétiques individuelles qui ont affecté le risque de maladies courantes. 

Ensuite, nous avons pu faire des études d'un autre type et à une autre échelle, des études dites d'association à l'échelle du génome. [Ce sont là où] vous regardez un grand nombre de personnes qui ont la maladie et un grand nombre de personnes qui ne l'ont pas, et vous les mesurez à, disons, un demi-million de positions dans leur génome. Vous recherchez simplement des endroits parmi ces demi-millions dont la fréquence diffère entre les personnes malades et les personnes en bonne santé, car si l'une de ces variantes est plus susceptible de rendre quelqu'un malade - de développer, par exemple, une maladie cardiaque dans notre exemple - alors c'est ' ll être plus fréquent chez les personnes atteintes de maladies cardiaques.

Nous savons depuis longtemps que la génétique fait partie du risque. Nous avons maintenant un moyen de le quantifier, et nous pouvons mesurer l'impact.

Nous avons donc pu les faire à grande échelle pour la première fois il y a environ 15 ans. Ce fut une période extraordinaire sur le terrain car, après avoir essayé pendant de nombreuses années et n'ayant presque rien donné, nous avons soudainement trouvé environ 15 ou 20 variantes pour 7 maladies courantes. On revient un peu avec nostalgie sur ces jours car il y a maintenant près de 100,000 XNUMX variantes à différents endroits de notre génome qui, individuellement, sont associés à un risque. Mais au début, n'ayant abouti nulle part, nous avons soudainement pu les trouver, et comme le disait Vineeta, ce sont des variantes courantes.

VINEETA: Maintenant, nous connaissons grâce à ces études la taille du caillou à chaque position parce que ces études nous disent quel est l'effet d'avoir une mutation particulière sur le risque d'une certaine maladie. Donc, maintenant, nous avons annoté ces centaines de milliers de sites par exactement le poids de la pierre que vous ramasseriez si vous faisiez la marche du génome dont nous avons parlé.

LAUREN : Ouais. C'est juste une façon différente de penser aux variantes plutôt que de se dire : "C'est la seule variante qui cause la maladie." Cela ajoute à nos connaissances cumulatives sur la façon dont, vous savez, un grand nombre de variantes contribuent toutes à notre risque de maladie. 

La forme de la génétique clinique moderne

LAUREN : Maintenant que nous avons parlé de la complexité et de la difficulté à démêler la génétique humaine, parlons de ce que nous avons pour les tests génétiques en clinique et de ce à quoi ils servent aujourd'hui.

PETER : Ainsi, les tests génétiques aujourd'hui concernent la fin du spectre où il existe des variantes génétiques qui ont de très grands effets. Il y a des cas où nous savons qu'il existe des gènes particuliers ou des variantes particulières qui ont un impact important sur le risque d'un individu. Ce sont soit des cas où quelqu'un est déjà vraiment malade et nous essayons de déterminer ce qui en est la cause, soit des cas où des antécédents familiaux de maladie suggèrent qu'il pourrait y avoir une de ces mutations qui a un effet important dans une famille, alors nous essayons et vérifier le gène chez un individu particulier pour avoir une meilleure idée de son risque. 

Un exemple serait de tester les gènes BRCA1 ou BRCA2, où un type particulier de mutation a un impact important sur le risque de cancer du sein chez une femme. Le risque pour une femme moyenne est d'un peu plus de 10 % à vie, mais avec une mutation BRCA, il pourrait être de 50 %, 60 % ou même 80 % de risque à vie. Donc, il y a un certain nombre d'exemples où nous savons qu'il y a des gènes où les mutations ont un impact important, et la plupart des tests génétiques actuels concernent ceux-ci.

VINEETA : Je dirais que cela ressort même du parcours de formation clinique en génétique clinique aujourd'hui. Certes, aux États-Unis, la formation en génétique clinique consiste essentiellement à visiter des cliniques de maladies très rares où il s'agit de jeunes enfants atteints de troubles du développement, de patients atteints de cardiomyopathies rares héréditaires. 

C'est l'objectif parce que c'est là où nous sommes à l'aise d'utiliser les tests génétiques dans la pratique clinique aujourd'hui. Ce n'est pas une maladie courante même si nous comprenons maintenant que peut-être plus de la moitié du risque de nombreuses maladies courantes est en fait héréditaire, mais cela ne correspond pas à ce moule original d'une variante, une maladie.

Maintenant, dans une version sensée du monde, si nous connaissions ces partitions, nous ferions quelque chose de très différent.

LAUREN : C'est vrai. Donc, ce que nous utilisons aujourd'hui pour les tests génétiques, c'est la recherche de mutations rares qui ont un effet important, mais ce n'est pas la majorité de la façon dont la génétique influence notre risque de maladie. Au lieu de cela, c'est cet amalgame de variantes communes qui s'additionnent pour affecter notre risque de maladie. Alors, comment envisageons-nous maintenant de nous disputer et de résoudre cette complexité de la génétique humaine en informations exploitables pour les patients et les médecins ?

PETER : Nous savons depuis longtemps que la génétique fait partie du risque. Nous avons maintenant un moyen de le quantifier, et nous pouvons mesurer l'impact. Donc, dans l'analogie de quelqu'un marchant avec un sac ramassant des cailloux ou des morceaux de sable, nous pouvons dire où se trouvent les positions importantes, quelle est la taille du caillou que vous ajoutez ou retirez du sac, et qu'ils vont se retrouver avec un sac d'un certain poids. Nous appelons les choses numériques le score de risque polygénique. Il s'agit simplement d'additionner efficacement les effets de ces millions de positions dans le génome.

VINEETA : Une somme pondérée.

PIERRE : Ouais. Pour un individu, pour une maladie précise, on peut obtenir le score de risque polygénique. Si nous avons fait cela pour un grand nombre d'individus dans une population, nous obtenons une gamme de scores. Certaines personnes se situeraient dans le haut de gamme parce qu'elles obtiendraient simplement plus de variantes qui augmentent leur risque, et d'autres se trouveraient dans le bas de gamme. 

Ce n'est qu'au cours des deux dernières années que nous avons été en mesure de détecter suffisamment de ces variantes pour savoir de quoi il s'agit et d'examiner l'impact de ces scores dans de grandes cohortes et de dire : « D'accord. Supposons que je sache où vous en êtes sur cette fourchette de scores, quelle différence cela fait-il pour cette maladie ? » Il s'avère que cela fait beaucoup de différence. Si vous prenez le cancer du sein, par exemple, mettez de côté les gènes BRCA où les mutations ont un gros impact sur une femme. Si vous calculez ce score de risque polygénique, une femme au milieu de la distribution aurait un risque à vie de cancer du sein de peut-être 10 % ou 11 %.

En médecine clinique, nous stratifions déjà les patients en fonction du risque à l'aide de différents outils, mais nous n'avons pas trouvé de bon moyen d'ajouter la composante génétique aux scores que nous utilisons déjà. Et maintenant nous avons ce chemin.

Les femmes dans les quelques premiers pour cent pour ce score, celles qui ont un peu plus de variantes inutiles du cancer du sein, leur risque à vie est plutôt 35%, ils courent donc un risque environ trois fois supérieur à la moyenne. Dans l'autre sens, les femmes des quelques pour cent inférieurs ont un risque à vie d'environ 3 %. Il y a donc de grandes différences entre les différentes femmes. 

Vous pouvez le voir d'une manière différente et le regarder en termes d'âge. Une femme dans les quelques pour cent supérieurs a le même risque de cancer du sein au début de la quarantaine qu'une femme typique entre le début et le milieu de la cinquantaine. Au Royaume-Uni, nous proposons à toutes les femmes un dépistage du cancer du sein par mammographie à 40 ans.

Maintenant, dans une version sensée du monde, si nous connaissions ces partitions, nous ferions quelque chose de très différent.

Nous choisirions les femmes qui présentent un niveau de risque [de 50 ans] lorsqu'elles auront 40 ans et les dépisterions plus tôt et probablement plus souvent. Pour les femmes qui sont moins à risque, nous ferions probablement un peu moins de dépistage et nous commencerions le dépistage plus tard. Nous pouvons le faire pour de très nombreuses maladies maintenant. Nous avons le possibilité d'essayer de l'utiliser sur des personnes qui sont actuellement en bonne santé pour comprendre leur risque à l'avenir pour les 10, 15 ou 20 prochaines années. 

Nous pouvons déterminer comment réagir à cela, par exemple en changeant la façon dont nous dépistons, ce qui serait naturel pour certains des cancers, pour nous donner une chance d'attraper la maladie beaucoup plus tôt lorsque les résultats sont meilleurs. Ou nous pouvons prendre des interventions thérapeutiques ciblées, les statines pour les maladies cardiaques, par exemple, et les cibler sur les bonnes personnes plus efficacement que nous ne pouvons le faire actuellement. Ou bien, les individus eux-mêmes comprennent leur risque et déterminent, avec l'aide de leur médecin, les types de changements qu'ils devraient apporter à leur mode de vie ou à leur régime alimentaire pour réduire leur risque de contracter une ou deux maladies pour lesquelles ils courent un risque accru.

Intégrer les scores de risque polygénique dans les soins de santé

VINEETA : Peter a mentionné l'idée des partitions. S'éloignant un instant de la génétique, les cliniciens adorent les scores. Chaque médecin a plusieurs applications sur son téléphone conçues explicitement pour calculer les scores afin de séparer les patients en différents groupes. Nous n'avons tout simplement pas l'habitude d'utiliser des données génétiques dans ces partitions. 

Donc, Peter a mentionné la cardiologie. Chaque médecin de premier recours et chaque cardiologue connaît le Score de risque de Framingham. Il s'agit d'un score basé sur des facteurs de risque cliniques et qui prédit le risque de développer une maladie coronarienne sur 10 ans. Le score est basé sur l'âge, le sexe, le taux de cholestérol, la tension artérielle, les antécédents de tabagisme. Sur cette base, il produit un risque approximatif de la probabilité que le patient développe une maladie coronarienne. Et sur la base de certains seuils certes arbitraires, nous décidons de donner ou non aux patients des statines et de l'aspirine pour moduler ce risque de maladie coronarienne, n'est-ce pas ? 

Il y a une plaisanterie commune selon laquelle bien que nous nous référions à ce que nous faisons actuellement en tant que soins de santé dans de nombreuses régions du monde, tant au Royaume-Uni qu'aux États-Unis, c'est vraiment soins aux malades.

Il y a donc un exemple de score imparfait que nous utilisons déjà largement dans la pratique pour stratifier les patients en fonction de leur risque de développer une certaine maladie à l'avenir. Donc, nous appliquons maintenant ce score mais il n'inclut pas toutes les informations génétiques dont Peter parle d'utiliser dans un score de risque polygénique. Ce n'est que maintenant que nous avons suffisamment de données sur l'ensemble du génome pour pouvoir intégrer la génétique dans l'image, mais nous aimons les scores. Nous aimons les calculer, et nous aimons parler aux patients de leurs scores, et nous aimons prendre des décisions basées sur les scores.

PETER : C'est exactement ça, je pense. En médecine clinique, nous stratifions déjà les patients en fonction du risque à l'aide de différents outils, mais nous n'avons pas trouvé de bon moyen d'ajouter la composante génétique aux scores que nous utilisons déjà. Et maintenant nous avons ce chemin.

LAUREN : En savons-nous assez sur les variantes ? Avons-nous caractérisé toutes les variantes, ou est-ce quelque chose qui va continuer à évoluer à mesure que nous séquençons plus de génomes ?

PETER : Je suis statisticien de formation, et vous ne m'obtiendrez jamais de dire que plus de données vont nous aggraver. Nous continuerons donc à nous améliorer à mesure que nous aurons de plus en plus de données. Mais il y a maintenant certaines maladies pour lesquelles nous en savons déjà assez pour pouvoir faire des prédictions de risque significatives. Au sein de notre société, Genomics PLC, par exemple, nous avons des scores de risque polygénique pour plus de 45 maladies où nous pensons que vous pouvez apporter une contribution significative à la compréhension du risque. Dans de nombreux cas, la génétique sera une partie du risque. Vineeta a parlé de la maladie coronarienne où nous combinons déjà la pression artérielle et l'IMC et l'âge et le sexe et les antécédents de tabagisme, etc. Nous voudrions donc naturellement les combiner. 

Mais une chose que la génétique a, c'est que parce que ces scores de risque ne changent pas au cours de notre vie, nous pouvons les utiliser chez les personnes plus jeunes. Donc, dans les maladies cardiaques, la pression artérielle, l'IMC, le taux de cholestérol, etc., nous attendons en quelque sorte que le corps commence à craquer et à montrer des signes de problèmes, puis nous disons : « Oh. Crikey, on ferait mieux de faire quelque chose ici. Les statines et l'aspirine, etc. Cela nous donne la possibilité de le faire beaucoup plus tôt dans la vie pour pouvoir savoir qui sera à risque dans 20 ou même 30 ans et penser à obtenir ces interventions encore plus tôt que nous ne le ferions autrement. Donc, il a de gros avantages de cette façon.

LAUREN : Ainsi, vous sauriez quel est votre risque lorsque vous êtes jeune. Alors que les autres facteurs de risque, tels que votre taux de cholestérol, doivent attendre jusqu'à ce que vous manifestiez déjà la maladie. Vous réagissez à une condition qui est déjà apparue au lieu de vous fournir un mécanisme de soins préventifs.

PIERRE : Exactement.

VINEETA: Je pense que c'est un moment vraiment intéressant pour que cela soit mis en ligne, tout comme les produits de santé numériques destinés aux consommateurs sont également décoller, droit? Imaginez que vous saviez à 18 ans que votre risque de maladie coronarienne se situait dans les 5 centiles supérieurs de la population. Peu importe l'absence de tabagisme et les nombreuses autres décisions que vous preniez, c'est peut-être le fardeau du risque qui vous a été imposé. Dans quelle mesure cela pourrait-il être motivant d'encourager un mode de vie sain, une alimentation saine et potentiellement des interventions pharmacologiques, comme Peter l'a mentionné ? Enfin, nous construisons également, parallèlement à l'histoire de la génétique, tout un monde de santé numérique, d'applications, de plateformes d'engagement et de structures incitatives pour que les patients participent à ces soins et se renseignent sur leur risque et essaient réellement de déplacer l'aiguille dessus.

Presque chaque article que j'ai écrit, chaque conférence que j'ai donnée, chaque demande de subvention, je dirais au début et à la fin, c'est vraiment intéressant et ça aura des impacts sur les patients. Mais pendant que nous en parlions, cela ne se produisait tout simplement pas.

PETER : Je pense qu'une perspective très intéressante est si vous la regardez du point de vue de l'individu. Donc, nous avons ces scores, ou comme vous aimez le penser, votre sac plein de cailloux, et vous avez un sac différent pour différentes maladies. Si vous prenez l'un de ceux-ci, la probabilité qu'un individu donné soit dans les quelques pour cent supérieurs [de risque] est faible. C'est littéralement quelques pour cent, mais pour 40 ou 50 maladies, et c'est là où nous en sommes actuellement, vous serez dans la catégorie à haut risque pour quelques-unes d'entre elles. 

Donc, si vous y réfléchissez de la part de l'individu ou de ses prestataires de soins de santé, cela vous donne un moyen de savoir quelles sont les deux ou trois choses pour lesquelles la constellation de millions de variantes génétiques dont ils ont hérité en font un risque considérablement accru. Ce sera différent pour différentes personnes, et nous avons la chance de découvrir ce que c'est.

LAUREN: C'est un énorme changement.

PETER : C'est un énorme changement. Il y a une plaisanterie commune selon laquelle bien que nous nous référions à ce que nous faisons actuellement en tant que soins de santé dans de nombreuses régions du monde, tant au Royaume-Uni qu'aux États-Unis, c'est vraiment soins aux malades. Nous attendons que les gens tombent malades, puis nous essayons de régler le problème. 

Ces approches nous permettent un tout nouveau paradigme, qui a été appelé prévention génomique. Je pense que ce sera un changement de paradigme dans la façon dont nous gérons la santé de la population parce que cela nous permet de faire cette prédiction beaucoup mieux, et ensuite tout est une question de stratification. Il s'agit de stratifier les bons types de traitements, d'interventions ou de dépistage pour les personnes qui sont particulièrement à risque pour ces conditions.

VINEETA: C'est aussi un changement de paradigme dans la façon dont nous avons historiquement pensé aux tests génétiques, car historiquement, nous pensions aux tests pour chaque maladie, et il était difficile de calculer. Eh bien, qu'allez-vous faire? Allez-vous subir un test séparé pour le diabète ? Allez-vous faire un test spécial pour un ensemble de variantes associées uniquement à la maladie coronarienne ? Et alors le nombre de variantes associées à chacune de ces maladies continuera-t-il à augmenter ? Et donc le changement de paradigme, c'est qu'il s'agit d'un test qui vous donne accès à des connaissances sur votre risque génétique pour peut-être des centaines de maladies différentes.

Comment améliorer les scores de risque polygénique

LAUREN : C'est tellement puissant. Cela semble être un véritable changement dans la façon dont nous pensons aux soins préventifs, dont nous pensons à la prestation des soins, dont nous pensons au maintien de la santé plutôt qu'à la réponse à la maladie. Alors que nous reste-t-il à faire pour améliorer les scores de risque polygénique ?

VINEETA : Je pense que la diversité des données génétiques est un domaine où le domaine doit encore progresser. Beaucoup des meilleures études d'association à l'échelle du génome réalisées à ce jour ont été menées dans des populations caucasiennes et, par conséquent, on ne sait pas avec certitude si ces scores de risque polygénique dérivés de ces études et de ces populations seront les meilleurs scores possibles pour les patients d'autres ethnies et d'autres origines génétiques. Nous savons qu'il y a beaucoup de risques génétiques partagés entre les populations, et nous nous attendons donc à ce qu'il y ait des informations qui peuvent être transférées entre les populations. 

Mais c'est quelque chose que j'attends personnellement avec impatience. Et je sais maintenant qu'un certain nombre de grandes biobanques sont en cours de construction Indeen Afriqueen Japon, et de plus en plus de données génétiques mises en ligne afin que ces scores de risque polygénique puissent être utiles à un ensemble diversifié de personnes.

PETER : C'est un très bon point. Dans tous les cas, les scores de risque polygénique ont tendance à être utiles dans différents groupes, mais ils sont généralement les plus prédictifs dans le groupe à partir duquel les études originales ont été dérivées, et c'est principalement les personnes d'ascendance européenne. Une chose clé et importante est d'élargir considérablement la diversité des groupes d'ascendance dans lesquels nous effectuons des études génétiques. 

Je pense qu'un autre élément clé consiste à rendre nos méthodes plus intelligentes, et nous avons eu un certain succès à cet égard. Donc, l'une des choses dont je suis le plus fier dans notre entreprise, pour revenir à l'exemple du cancer du sein, c'est que notre score de risque polygénique de cancer du sein est considérablement plus puissant que le score de cancer du sein le mieux publié. Mais en utilisant les méthodes que nous avons développées, notre score de cancer du sein pour les femmes d'origine est-asiatique est plus puissant que le score publié pour les femmes européennes. C'est donc un bon exemple où nous avons pu utiliser des données et des méthodes intelligentes pour améliorer les performances dans les ancêtres, mais c'est un défi pour le domaine.

L'attrait de la biotechnologie

LAUREN : Peter, vous avez commencé cette recherche en créant ces scores de risque polygénique dans votre laboratoire universitaire, mais maintenant vous avez créé cette société, Genomics PLC. Je suis curieux de savoir comment vous avez décidé de faire cette transition de l'université à l'industrie.

PETER : J'ai eu la chance, dans mon rôle universitaire, d'être au centre de bon nombre des découvertes majeures des 10 ou 15 dernières années dans notre compréhension de la variation génétique et de son rôle dans les maladies. Mais il y a environ 5 ou 6 ans, j'ai réalisé que même s'il y avait eu des progrès extraordinaires dans nos connaissances scientifiques sur les variantes, cela avait eu très peu d'impact sur les soins de santé. Presque chaque article que j'ai écrit, chaque conférence que j'ai donnée, chaque demande de subvention, je dirais au début et à la fin, c'est vraiment intéressant et ça aura des impacts sur les patients. Mais pendant que nous en parlions, cela ne se produisait tout simplement pas.

Il est devenu de plus en plus clair pour moi que c'est parce qu'il y avait beaucoup de défis à relever entre la science et avoir quelque chose qui fait réellement une différence dans les soins de santé. Ayant réalisé cela, avec un certain nombre de mes collègues, nous avons fondé Genomics PLC pour faire deux choses. L'un d'eux était de continuer à faire de la science absolument à la pointe de la technologie mondiale. Et l'autre était de relever les défis très difficiles, à certains égards encore plus difficiles, de passer de la science aux soins de santé. 

Nous avons donc pris un groupe des meilleurs et des plus brillants esprits dans notre domaine, les avons formés et nous nous sommes organisés en startup. Et puis nous avons continué à faire de la science exceptionnelle, mais à développer les produits et à trouver comment introduire les produits dans les systèmes de santé. Pensez à tous les éléments comme l'économie de la santé, les chaînes d'approvisionnement et les opérations cliniques et, vous savez, la partie logicielle du produit exactement pour faire cette différence.

Si nous pouvons examiner nos données et trouver une variante génétique dont l'effet est globalement le même que le médicament auquel vous pensez, alors nous pouvons examiner les personnes qui ont cette variante génétique et voir quels en sont les impacts.

LAUREN : Pourquoi ne pouvez-vous pas faire cela dans le milieu universitaire ? Qu'y a-t-il dans le système qui existe dans le milieu universitaire qui vous empêche de faire cette transition vers l'application ?

PETER : Je pense qu'il y a plusieurs facteurs. L'un d'eux est le système d'incitation. Je pense que les choses que les gens trouvent gratifiantes individuellement et les choses que le système récompense sont les publications ou la réalisation de travaux scientifiques. Il est donc naturel de faire cela, puis de s'arrêter et de passer à la science suivante plutôt que de chercher comment la mettre en pratique. 

L'autre, je pense, concerne les ensembles de compétences. Les défis de produire réellement un logiciel d'une norme qui fonctionnera dans un environnement de produit, de faire l'économie de la santé, d'avoir le développement commercial en place pour l'intégrer dans un système de santé. C'est bien au-delà des compétences de la plupart des universitaires. Il faut différentes sortes de compétences pour résoudre ces problèmes et faire en sorte que cet élément fonctionne.

LAUREN : Je pense que certaines personnes pensent que devenir professeur est la dernière étape du voyage. Mais vous pourriez même y penser comme la prochaine étape est de devenir professeur, de faire une découverte, puis de décider quelle découverte, quelle découverte vous voulez vraiment prendre et transformer en un produit du monde réel est une façon différente de penser au parcours académique . 

Commercialisation d'un outil d'analyse génétique

LAUREN: En parlant de votre entreprise, je suis curieux de savoir comment transformer quelque chose comme un score de risque polygénique en un produit ?

PIERRE : Bonne question. Comme vous pouvez l'imaginer, nous y pensons beaucoup. Notre société a été fondée sur le principe que de grandes quantités de données reliant la variation génétique aux résultats chez les personnes, associées à des algorithmes intelligents, constitueraient un outil vraiment puissant. C'est donc le genre de ressource de base que nous avons. 

Nous exploitons cela dans deux directions différentes. L'un d'eux est dans la découverte de médicaments pour essayer d'en apprendre davantage sur la biologie afin de trouver de meilleures cibles médicamenteuses. Et l'autre élément concerne la prédiction des risques, les scores de risque polygénique. Nous en sommes à l'étape des études de mise en œuvre. Nous menons un projet pilote avec le National Health Service sur les maladies cardiovasculaires exactement dans le cas d'utilisation dont nous parlions plus tôt pour ajouter la génétique aux outils actuels de prédiction des risques pour voir comment cela fonctionne. Aux États-Unis, nous travaillons déjà avec un certain nombre de systèmes de santé. Nous travaillons avec le Initiative de médecine de précision de Taïwan. 

Je pense que la chose au-delà de cela est de faire une ou deux initiatives de santé de la population à grande échelle avec une vision dans 5 ou 10 ans pour que ce type d'approche soit beaucoup plus routinier. Pas seulement au Royaume-Uni et aux États-Unis, mais en général dans les systèmes où les soins de santé sont disponibles, car la partie génétique est assez bon marché par individu, par rapport aux autres coûts de santé par individu. Et il vous donne des prédictions sur de nombreuses maladies. Nous mettons donc l'accent sur le passage de la science à ces produits.

LAUREN : Donc, en ce moment, vous travaillez sur la mise en œuvre de scores de risque polygénique dans leurs systèmes cliniques. Mais vous avez également mentionné que vous pouvez utiliser la génomique pour éclairer la découverte de médicaments.

PETER : C'est une pièce parallèle qui remonte à chacune de ces variantes, qui a un petit effet sur le risque pour un individu, nous raconte potentiellement une histoire sur un élément clé de la biologie de cette maladie. Ainsi, les statines ciblent un gène appelé HMG-CoA réductase. Il y a variantes génétiques qui composent ce gène vers le haut ou vers le bas un peu. Donc, si vous avez la variante qui le réduit un peu, c'est comme si vous aviez pris une statine faible toute votre vie. Il est possible de regarder et de voir que ces personnes, en fait, ont moins de maladies cardiaques. Donc, si nous pouvons regarder dans nos données et trouver une variante génétique dont l'effet est globalement le même que le médicament auquel vous pensez, alors nous pouvons regarder les personnes qui ont cette variante génétique et voir quels sont les impacts.

VINEETA : Les cibles que Peter a décrites pour lesquelles nous avons des preuves génétiques montrant que des variants naturels dans la population modifient le risque de maladie à cette cible sont maintenant décrites comme génétiquement sans risque cibles de maladies humaines. Il existe en fait de très bons articles qui ont examiné des médicaments qui ont fait l'objet d'essais cliniques au cours des dernières années et ont examiné la probabilité de succès de ces médicaments, stratifiés selon que la cible était une cible génétiquement sans risque ou une cible désignée d'une autre manière.

Nous avons maintenant la preuve que les médicaments contre ces cibles génétiquement moins risquées sont tout simplement plus susceptibles de réussir dans un essai clinique.

PETER: Les gens l'ont appelé l'essai clinique de la nature, et c'est une façon utile d'y penser.

LAUREN : Donc, essentiellement, vous utilisez vos vastes ressources en génomique pour vous aider à identifier de bonnes cibles pour de futurs médicaments. 

À retenir : l'avenir des tests génétiques en clinique

LAUREN : Concluons maintenant la conversation avec une conclusion de haut niveau sur l'évolution du rôle des tests génétiques en clinique.

PETER : Les systèmes de santé sont soumis à des contraintes et à des pressions croissantes en raison de coûts en spirale. L'une des raisons à cela est que nous avons tendance à faire des soins de santé plus tard dans la maladie. Et une façon de résoudre ce problème est de mieux prévenir la maladie ou d'intervenir tôt. La prévention génomique nous permet d'identifier les individus à haut risque de maladie, d'intervenir précocement, de dépister plus efficacement. C'est beaucoup mieux pour les patients parce qu'ils auront de meilleurs résultats. C'est beaucoup mieux pour les systèmes de santé car cela réduit considérablement les coûts à long terme.

VINEETA: Je dirais que ce changement qui se produit est de la génétique rarement utile, rarement invoquée, rarement ordonnée, à être au à l'aube d'une époque où nous sommes enfin prêts à utiliser ces informations de la même manière que nous utilisons toutes sortes d'autres informations imprécises mais utiles en médecine clinique. Je suis donc vraiment ravi de voir le travail que Peter et d'autres équipes font à travers le monde pour généraliser la génomique.

Publié le 7 juillet 2022