Reconnaître la prochaine technologie de niveau CRISPR pour la biologie

Jennifer Doudna a remporté le Prix ​​Nobel de Chimie 2020 pour sa co-découverte de CRISPR/Cas9, une plateforme polyvalente d'édition du génome. Au cours de la décennie qui a suivi sa découverte, la boîte à outils des technologies CRISPR a explosé, agissant comme un carburant de fusée pour la science axée sur la curiosité. C'est aussi de plus en plus une technologie fondamentale pour de nombreuses entreprises de biotechnologie.

Dans cette conversation, Doudna discute avec le partenaire général d'a16z Vijay Pande. Auparavant, il était professeur à l'Université de Stanford, où il dirigeait le département de biophysique. Pendant son séjour là-bas, il a également fondé le Projet et Globavir Biosciences. 

Pande et Doudna sont aux prises avec des questions auxquelles sont confrontés les scientifiques à ce point d'inflexion. Comment reconnaissez-vous une découverte qui ouvrira de nouvelles opportunités pour ingénieur biologie? Que se passera-t-il à mesure que les outils CRISPR mûriront ? À quoi ressemble un avenir conçu biologiquement et quelle responsabilité les scientifiques ont-ils pour s'assurer que ces outils sont utilisés de manière responsable ?

En cours de route, Doudna aborde ce avec quoi elle lutte, ce qui l'a surprise et ce qui ne sera peut-être jamais concevable.

Remarque : Cette interview a été publiée à l'origine comme un épisode de Bio mange du monde. La transcription a été légèrement modifiée pour plus de clarté. Vous pouvez écouter l'épisode complet ici.

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VIJAY PANDE : Il y a tellement d'enthousiasme pour notre capacité à concevoir la biologie et à utiliser ce que nous avons appris et à créer de nouvelles thérapies, de nouvelles choses et la biologie synthétique. Le côté produit et entreprise est vraiment en plein essor. En même temps, si nous n'avions pas cette recherche fondamentale, nous n'en serions probablement pas là où nous en sommes aujourd'hui. Étant donné l'arc de ce que vous avez vu, où vous en êtes, comment devrions-nous penser à cet équilibre?

JENNIFER DOUDNA : C'est un plaisir d'être ici. 

Je pense que vous soulevez un excellent point. Et c'est-à-dire, comment obtenons-nous le bon équilibre entre la science fondamentale et l'ingénierie ou la science appliquée ciblée ? Vous savez, j'ai toujours fait ce que vous appelleriez la science axée sur la curiosité pour la plupart. Et de plus en plus, je me retrouve face à des problèmes ou des défis sur lesquels nous travaillons qui sont juste à la limite. Vous vous demandez en quelque sorte, savons-nous suffisamment qu'il s'agit maintenant d'un problème d'ingénierie, ou y a-t-il encore des travaux fondamentaux vraiment importants qui doivent être effectués et qui pourraient être très habilitants, mais peut-être pas avant quelques années ?

Il était juste un peu choqué par la façon dont nous faisons de la science. Son mot pour cela était artisanal. 

VIJAY : Ouais. Vous savez, c'est une question délicate. Et je pense qu'une partie de cela est aussi juste les délais. Quand je pense à la recherche fondamentale, je pensais à la découverte et à l'invention de CRISPR, presque semblable à celle du transistor, où ce n'est vraiment que maintenant - 50 ans plus tard - quand vous pouvez emballer 10 milliards, 50 milliards de transistors sur un puce, et vous pouvez faire ces choses qui sont époustouflantes. Vous ne pouvez donc pas vous attendre à obtenir des rendements immédiats, même des rendements sur 10 ans pour un travail de base. 

D'un autre côté, ce sont ces découvertes majeures comme CRISPR, comme le transistor, qui peuvent vraiment faire ces énormes changements. Il doit donc naturellement y avoir un équilibre. Une grande partie de la biologie est découverte. Il y a tellement de choses à apprendre, tellement à découvrir, par rapport à, disons, en physique, où vous pouvez faire beaucoup plus théoriquement et le piloter, ou même par rapport à l'ingénierie où vous pouvez pécher le principe de broyer les choses davantage. 

A quoi ressemblerait l'industrialisation du bio ?

VIJAY: Je suis vraiment curieux de savoir comment nous pouvons faire passer même le processus de découverte d'un art à un processus industrialisé. Peut-on industrialiser la découverte ? Où en sommes-nous maintenant et où pensez-vous que nous pouvons aller ?

JENNIFER : Oui, c'est une excellente question. Cela m'a rappelé qu'à un moment donné, j'ai eu un visiteur de Google qui est venu au laboratoire de Berkeley. Il voulait visiter un laboratoire de biologie expérimentale en activité. Et il était juste un peu choqué par la façon dont nous faisons de la science. Son mot pour cela était artisanal. Il a dit: "Cela me semble artisanal." Et il a dit: "Je pense que vous pourriez faire beaucoup pour automatiser votre travail et ceci et cela." 

Mais au final, il n'a pas été si facile, vraiment, d'automatiser ou d'industrialiser le travail que nous faisons. Maintenant, certainement, à certains égards, cela s'est produit uniquement grâce à la puissance de l'informatique, et avoir plus de programmeurs et de personnes qui pensent que le calcul est impliqué dans la biologie a été un énorme avantage. Cela a vraiment eu un impact très positif. Mais il y a quelque chose à propos de la biologie qu'il y a des choses stochastiques que vous ne pouvez pas encore vraiment prédire.

Maintenant, de temps en temps, il se passe quelque chose qui me fait penser : « Hein, peut-être que nous sommes à l'aube d'un vrai changement. Par exemple, les travaux qui ont été récemment annoncés sur la capacité de prédire avec précision les plis protéiques par ordinateur. Cela semble vraiment être une avancée vraiment intéressante qui pourrait révolutionner ce domaine, non ? Et donc vous pouvez imaginer que ce genre de chose pourrait s'étendre dans d'autres directions aussi. Peut-être que finalement il deviendra beaucoup plus facile d'attribuer une fonction aux gènes parce que nous aurons suffisamment d'informations prédictives que si vous intégrez tout cela dans le bon algorithme, vous obtenez un nombre très limité de possibilités qui se présentent, et cela rend votre travail expérimental beaucoup plus facile ou plus robuste.

VIJAY : L'une des choses ici est que seuls les aspects de l'automatisation sont assez hardcore. Vous obtenez comme un gros robot comme un Tecan ou quelque chose comme ça. C'est assez cher. Et ce n'est que pour un type spécifique de flux de travail à haut débit. Alors que beaucoup de biologie est N égal à cinq ou peut-être beaucoup de répliques. Mais pas 5,000 5 ou XNUMX millions. 

Je suis curieux de savoir si, tout comme l'innovation que nous avons vue dans les kits au cours des 20, 25 dernières années, si un kit pourrait être à la fois les réactifs et le logiciel pour piloter un petit robot de bureau, comme Opentrons. Ce robot de bureau est peut-être l'équivalent d'un PC ici, en ce sens qu'il peut être rapide et agile et faire des choses, et parce qu'il est livré dans le kit, avec les réactifs et le logiciel pour le piloter, alors les gens vont construire sur des kits, kits sur kits, et ainsi de suite. Et vous arrivez enfin à quelque chose d'utile. 

Parce que je pense que ce que vous voulez dire, c'est que si vous aviez un gros robot, ce ne serait pas plus rapide si vous deviez faire le petit bout, n'est-ce pas ? Ce serait probablement plus de travail que de pipeter à la main. Pensez-vous que cela se rapproche dans la bonne direction ?

J'ai pensé, comment puis-je vraiment défendre cela comme quelque chose qui a quelque chose à voir avec la santé humaine ?

JENNIFER : J'essaie de réfléchir aux véritables goulots d'étranglement dans mon propre monde de recherche. C'était vraiment deux et un ne peut pas être résolu avec un robot, du moins jusqu'à ce que nous ayons des robots qui réfléchissent par eux-mêmes, probablement, parce que c'est vraiment au niveau de l'intuition. Il y a beaucoup d'idées, mais seules certaines d'entre elles sont bonnes. Et donc, comment savoir ce que vous allez passer du temps après. Donc, il y a toujours ce problème. 

Mais une fois que vous avez une bonne idée, alors que vous passez juste à travers les expériences, je pense que c'est là que le fait d'avoir des robots agiles, petits et pas très chers dans le laboratoire pourrait être vraiment habilitant. Je dois dire que, vous savez, nous avons travaillé avec un certain nombre de [robots]… Et oui, comme vous l'avez dit, c'est généralement une grosse boîte d'une chose qui est conçue pour faire un type de tâche. Au moins d'après mon expérience, ils sont souvent très difficiles.

Donc, vous devez passer un peu de temps à faire fonctionner le tout avec ce que vous essayez de faire, et peut-être même former une personne ou embaucher une personne qui sera responsable de la gestion de ce robot. Et puis vous pourriez le faire fonctionner pendant quelques mois, puis décider, "Oh, maintenant je veux changer mon expérience, faire quelque chose de différent mais maintenant ce robot n'est pas bon pour ça", n'est-ce pas ? Je pense que s'il y avait un moyen d'avoir de petits robots facilement adaptables à différentes tâches, qui pourraient les faire de manière très précise… Je suppose qu'il se pourrait que vous ayez des petits robots individuels, pas trop chers, qui étaient bons à un certain type de tâche, et vous avez un robot différent pour différents types de tests, cela pourrait fonctionner. Je pense que cela pourrait être vraiment habilitant.

VIJAY: Eh bien, et je pense que c'est là que l'industrialisation [s'applique]. Si vous construisez une usine de chaussures, vous fabriquerez des chaussures. Et vous ferez peut-être des chaussures légèrement différentes, mais vous ne ferez pas d'ours en peluche ou quelque chose comme ça. Alors que vous devez être super agile, et vous pouvez faire une expérience radicalement différente la semaine prochaine, ou le lendemain, ou quelque chose comme ça. Et je pense que c'est de cette généralisabilité dont nous avons besoin. Mais, vous savez, peut-être que le point le plus excitant est ce changement. Je vois tellement de gens passer d'une recherche fondamentale motivée par la curiosité à une recherche appliquée.

JENNIFER: Cela a vraiment, à bien des égards, souligné beaucoup de choses que j'ai faites au fil des ans dans mon propre laboratoire, depuis le début de ma carrière universitaire en étudiant les structures des ribosomes. Vous savez, cela nous a vraiment amenés dans le domaine, finalement, de l'interférence ARN et des molécules d'ARN dans les virus qui font partie de la machinerie de contrôle de la traduction dans les cellules infectées. Et puis de là à CRISPR. 

Il s'agissait toujours de projets qui étaient, dans mon labo, cadrés du point de vue : comment ça marche ? Vous savez, comment cela fonctionne-t-il d'un point de vue moléculaire, qu'il s'agisse des structures réelles des molécules sous-jacentes ou de leurs comportements enzymatiques ou biochimiques ? C'est ainsi que nous abordons également CRISPR. C'était vraiment, pour nous, au début que cela ressemblait à un système immunitaire adaptatif chez les bactéries qui est dirigé par l'ARN d'une certaine manière. Alors comment ça marche ? C'était un projet qui a commencé avec cette question vraiment fondamentale.

Passer de la biologie à l'outil

VIJAY : Il y a apparemment ce grand écart entre l'étude d'un système immunitaire adaptatif de bactéries à la capacité de concevoir des génomes et le développement de nouvelles classes de thérapeutiques pour des choses qui étaient auparavant impossibles à soigner. Comment avez-vous commencé à voir le genre de connexion entre les points ?

JENNIFER : Très franchement, lorsque nous avons commencé ce travail il y a maintenant près d'une douzaine d'années, je ne m'attendais certainement pas à ce que cela se passe comme ça. En fait, j'étais un peu réticent à y travailler au début, parce que je recevais des fonds du NIH et du Howard Hughes Medical Institute. J'ai pensé, comment puis-je vraiment défendre cela comme quelque chose qui a quelque chose à voir avec la santé humaine ? Et maintenant, comme nous le savons tous, cela a tout à voir avec la santé humaine. Cela a commencé avec ces questions très fondamentales sur le fonctionnement de ce système immunitaire ? Et puis une question très spécifique sur une protéine particulière, Cas9, qui était clairement impliquée en tant qu'acteur central dans le système immunitaire CRISPR de certaines bactéries.

Et puis, il était assez évident à partir de ces données biochimiques que cette enzyme, qui fonctionne comme un coupeur d'ADN guidé par l'ARN, peut être dirigée pour cliver une séquence d'ADN souhaitée. Ce concept convergeait si bien avec tous les autres travaux en cours dans l'édition du génome parce que les gens cherchaient des moyens de couper l'ADN dans les cellules de manière à créer une cassure double brin qui inciterait la cellule à réparer l'ADN en introduisant un changement dans la séquence. Donc, ici, nous avions ce couperet qui était programmable, donc vous pouviez lui dire où aller et faire une coupe. Et cela a convergé à merveille avec tous les travaux sur l'ingénierie du génome utilisant des technologies antérieures. C'est juste que c'est un moyen beaucoup plus facile de le faire.

Conçu par la nature pour l'ingénierie

VIJAY: L'une des choses amusantes à propos des choses issues de la sélection naturelle est qu'il semble que [les systèmes CRISPR] aient évolué pour être évolutifs. Je pense aux chaperons et aux choses qui aident les protéines à faire des choses. L'une des caractéristiques de l'introduction d'une mentalité ou d'approches d'ingénierie est que vous pouvez avoir une amélioration itérative. Les choses peuvent s'améliorer d'année en année. Et souvent, cette amélioration s'accumule presque comme un intérêt composé, où vous pouvez sentir qu'il y a eu un passage de « c'est le moment d'être curieux » à « c'est le moment de faire de l'ingénierie ».

JENNIFER: Eh bien, l'une des choses les plus excitantes à propos de CRISPR, d'un point de vue technique, c'est qu'il s'est avéré être un système hautement modifiable. Je pense que vous faites valoir un très bon point sur le fait que la nature organise de toute façon les choses de cette façon. Nous voyons cela dans la biologie CRISPR naturelle, car il existe une grande collection de ces enzymes qui ont évolué dans différentes bactéries, et elles peuvent être très différentes les unes des autres et avoir une gamme d'activités. Donc, clairement, la nature est en train de peaufiner et d'affiner ces protéines pour leur environnement d'origine. Dans mon esprit, j'ai cette vision de toute cette boîte à outils qui est entièrement construite autour de ce mécanisme guidé par l'ARN, qui ajoute toutes sortes d'activités chimiques différentes intéressantes qui permettent ces types de manipulations et de génomes.

Ils ont tous l'air très intéressants. Nous avons donc du mal à déterminer où nous voulons concentrer nos efforts et s'il vaut la peine de travailler sur le prochain système CRISPR plutôt que de jeter notre filet dans une direction différente.

En 2013, il y avait un cascade de publications qui est sorti cette année-là de différents groupes montrant que vous pouviez utiliser des cellules inhumaines Cas9, vous pouvez l'utiliser pour concevoir le poisson zèbre. Il y avait beaucoup de découvertes de preuves de principe vraiment intéressantes qui ont été avancées à l'aide du système CRISPR/Cas9 qui ont clairement indiqué que cela allait être un outil de transformation pour faire toutes sortes de sciences. Non seulement la recherche fondamentale - le genre de choses qui ont été rendues possibles par la capacité de sonder la fonction des gènes, de faire des knockouts de manière ciblée et de cellules - mais franchement, aussi de l'utiliser de manière très appliquée. A savoir faire, par exemple, cmutations correctrices dans les gènes qui répareraient la mutation de la drépanocytose, des choses comme ça. 

Mon état d'esprit était déjà en train de penser, comment les utilisons-nous ? Ce sont clairement des enzymes intéressantes. Ils ont clairement une utilité dans le domaine de la recherche. Cela s'est en quelque sorte étendu à l'infini à partir de notre pensée originale. C'était : pouvons-nous les utiliser pour faire diagnostic ou les utiliser pour détecter différents types d'ARN viraux, en tirant essentiellement parti de ce qu'ils font dans la nature, mais le faire dans un cadre in vitro comme outil de recherche ? Mais je pense qu'il y a encore beaucoup de piste là-bas.

VIJAY : Oui, absolument. 

Reconnaître le prochain système technique

VIJAY: Je suis curieux de savoir comment vous avez une idée de ce que seront les prochaines choses qui seront ingénierie en biologie. Y a-t-il des choses qui vous passionnent ? Ou y a-t-il des conseils que vous donneriez aux gens pour savoir comment ils pourraient même identifier cela ?

JENNIFER : Eh bien, c'est difficile. C'est une de ces choses où soit vous cherchez sous le lampadaire des choses qui ressemblent à des choses que vous connaissez déjà, soit vous faites un travail fondamental, sur n'importe quel sujet, mais vous avez un œil sur, vous savez, 'si Il se trouve que je tombe sur quelque chose qui semble être utile ou ingénieux, je vais mettre ça de côté. 

Alors, Jillian Banfield à Berkeley travaille depuis longtemps sur les métagénomes bactériens. Cela signifie simplement être capable de prendre les séquences d'ADN des microbes et de les recoudre, afin que nous sachions à quoi ressemble tout leur génome. Ensuite, vous apprenez la biologie fondamentale en faisant divers types d'analyses. Elle a en fait été l'une des toutes premières personnes à rencontrer des séquences CRISPR en faisant ce genre de chose.

Comme vous pouvez l'imaginer, elle rencontre toutes sortes d'observations vraiment intéressantes dans son travail. L'un des défis que nous avons est qu'elle vient souvent me voir et me dit : "Hé, j'ai cette observation vraiment cool et, vous savez, qu'en pensez-vous ?" Et ils ont tous l'air très intéressants. Nous avons donc du mal à déterminer où nous voulons concentrer nos efforts et s'il vaut la peine de travailler sur le prochain système CRISPR plutôt que de jeter notre filet dans une direction différente. Dans une certaine mesure, nous essayons de faire les deux, mais j'ai du mal avec cela. Il n'est pas vraiment très facile de déterminer d'où viendra la prochaine grande idée ou technologie.

Parfois, lorsque cela se produit, les gens peuvent également avoir une vision en tunnel, n'est-ce pas ? Tout le monde commence à travailler dans une direction. Pourtant, il pourrait y avoir quelque chose de très intéressant là-bas sur lequel la foule ne se concentre pas, mais qui est en fait vraiment, vraiment important.

VIJAY : Ouais. Eh bien, je suis curieux de tester une hypothèse sur vous et de voir ce que vous en pensez. Vous devriez vous sentir libre d'abattre complètement ça, ça me briserait le cœur, c'est tout. L'une des caractéristiques vraiment intéressantes de la biologie est la modularité. Vous savez, des acides aminés aux protéines, en passant par les complexes, les gros objets, les cellules, les organites, les tissus et les organes, etc., il existe une sorte de modularité à de nombreuses échelles. Et, vous pouvez jouer avec les acides aminés ou avec les protéines ou vous pouvez faire des choses à différentes échelles. De cette façon, tout ne doit pas être repensé atome par atome. Vous pouvez reconcevoir des pièces ou ainsi de suite afin que la modularité soit une partie. Ensuite, vous pouvez commencer à prendre ces blocs de construction et à les assembler de manière intéressante, et nous avons évidemment vu cela de tant de façons différentes. Alors, les aspects de la sélection naturelle ont-ils vraiment poussé la capacité d'ingénierie ici ou pouvez-vous penser à des moments où ils sont en opposition ? Parce que ça ne doit pas être le cas.

JENNIFER : C'est vrai. Non, ce n'est pas obligé d'être le cas. Pendant que vous posiez la question, je repensais à notre histoire commune avec les ribosomes. Parce que, vous savez, dans les années 1980, lorsque les gens découvraient ces ARN catalytiques, il y avait un énorme enthousiasme à l'idée de pouvoir concevoir quelque chose qu'on ne trouve pas dans la nature. Je pense que maintenant, si vous regardez en arrière, il n'a pas été si facile de faire beaucoup d'ingénierie sur les ribosomes pour leur faire faire des choses différentes de ce que vous trouvez dans la nature. Ensuite, si vous regardez naturellement, nous constatons également qu'il n'y a pas un grand nombre de divers types de ribosomes.

VIJAY : Par rapport aux enzymes, qui ont une grande diversité.

JENNIFER : Exactement. Donc, je pense que c'est un exemple où votre hypothèse tient. Ensuite, avec CRISPR, c'est en quelque sorte le contraire dans le sens où nous voyons un grand nombre de formes très diverses de protéines CRISPR/Cas dans la nature. Ils ont le même mécanisme, mais ils fonctionnent un peu différemment. Donc je pense que c'est cohérent, du moins avec l'idée que nous trouvons, en laboratoire, que la nature a également trouvé que c'était une plate-forme très flexible pour manipuler l'ADN, ou dans certains cas l'ARN, dans les cellules.

VIJAY : Ouais. Je recherche toujours ce moment où nous avons l'impression d'avoir fait cette transition. Ce moment est vraiment important pour faire venir des collaborateurs ou penser à verser des fonds de recherche pour faire du capital-risque. Comment savez-vous que nous avons trouvé ce moment ? On dirait presque que vous devez essayer quelques choses. 

Je veux dire, l'un des mécanismes catalytiques les plus importants sur Terre, le ribosome, est un ribozyme. Donc, vous pourriez avoir de grands espoirs pour cela. Mais ce n'est pas obligé. Tant que vous pouvez lire, écrire, éditer, modifier, vous pouvez commencer à créer des variantes et commencer à essayer de faire ces choses. Et certaines choses seront conçues quand quelque chose se passe. Je suppose que vous verrez s'il attrape. Nous le voyons dans la science et dans les startups où seuls les gens commencent à s'entasser et à réaliser qu'il y a vraiment quelque chose ici.

JENNIFER : Oui. Eh bien, je vais vous en dire un peu. À l'époque où nous commencions à travailler sur les protéines CRISPR entre le milieu et la fin des années 2000, nous avons commencé à avoir l'idée que celles-ci pourraient être des enzymes très utiles à des fins de recherche. Ainsi, le premier appel que j'ai eu avec un capital-risqueur était un appel où je lui ai décrit les données que nous avions pour ces protéines CRISPR/Cas qui peuvent se lier et couper l'ARN de manière très manière précise, et comment vous pourriez être en mesure d'utiliser cette activité comme moyen de détecter des séquences d'ARN particulières. Vous savez, nous avons passé une heure au téléphone à parler de "Quelle est l'application qui tue pour ça ?" Et rien de vraiment gélifié. Il y avait des idées mais ça ne se gélifiait pas vraiment et comment modifieriez-vous même une protéine comme celle-là pour la rendre plus utile ? Ce n'est pas vraiment clair. Donc, je suis en quelque sorte sorti de cet appel en pensant: "D'accord, eh bien, ce n'est probablement pas encore à un point où il va avoir ce genre d'opportunité de se développer dans de nombreuses directions."

Et c'était très différent de Cas9, n'est-ce pas ? Parce qu'en quelque sorte, vous saviez immédiatement que vous n'aviez pas besoin de demander à personne. C'était comme, ouais, ça va clairement être quelque chose qui va être vraiment utile. Ensuite, la question était de savoir jusqu'à quel point pouvez-vous le concevoir pour faire différentes choses ? Et, comme vous l'avez dit, alors que les gens commencent à se lancer dans un domaine, et qu'ils commencent à obtenir une traction dans leurs propres projets, et vous voyez une croissance exponentielle. C'est vraiment excitant quand on voit ce qui se passe en science. Nous l'avons vu également dans le domaine des technologies d'imagerie au cours des dernières années, ainsi que dans les immunothérapies contre le cancer, où il y a tellement d'opportunités et beaucoup de gens s'y lancent. Je suis curieux de savoir ce que vous en pensez aussi, avec votre chapeau de VC.

Les technologies comme CRISPR, le plus souvent, sortent du champ gauche dans le sens où elles proviennent d'une science fondamentale axée sur la curiosité.

Mais parfois, lorsque cela se produit, les gens peuvent aussi avoir une vision en tunnel, n'est-ce pas ? Tout le monde commence à travailler dans une direction. Pourtant, il pourrait y avoir quelque chose de très intéressant là-bas sur lequel la foule ne se concentre pas, mais qui est en fait vraiment, vraiment important. Alors, comment pensez-vous à cela lorsque vous voyez ce genre de frénésie exponentielle dans un domaine et pourtant vous avez le sentiment que nous manquons peut-être quelque chose ?

VIJAY: C'est une question vraiment difficile. Comme quoi que ce soit, vous le gérez avec un portefeuille, n'est-ce pas ? Qu'il s'agisse d'un portefeuille d'étudiants diplômés et de postdoctorants dans votre laboratoire faisant différentes choses, ou d'un portefeuille de dollars, ou d'un portefeuille d'entreprises, d'un portefeuille d'idées. Je pense que certaines des choses les plus excitantes sont celles qui sont à contre-courant. Mais, cela dit, tout est question de savoir si les données sont fondées et s'il y a vraiment quelque chose là-bas. L'une des choses que mes mentors les plus forts m'ont toujours imposée est qu'en tant que CP ou en tant qu'investisseurs, nous devons avoir un certain sens du bon goût, n'est-ce pas ? Avez-vous une idée de la supposition, de l'intuition pour savoir où sont les intérêts ou même où se trouve notre curiosité, n'est-ce pas ?

JENNIFER : Je ne pourrais pas être plus d'accord. Il y a quelque chose d'inquantifiable dans l'intuition d'un projet qui est bien réel.

Choisir son orientation

VIJAI: Vous savez, vous avez été fondateur ou co-fondateur de nombreuses startups maintenant. Quel genre de leçons avez-vous apprises ou quels conseils donneriez-vous aux personnes qui viennent derrière vous et qui veulent suivre ces traces ? Surtout compte tenu de toutes les choses que nous pouvons faire et que nous ne pouvions pas faire il y a encore quelques années. Comment cela affecte-t-il votre façon de penser à la création d'entreprise ?

JENNIFER: Donc, je me bats avec ça en ce moment, Vijay, parce qu'il y a un certain nombre d'opportunités qui s'appuient sur certains des travaux issus de la biologie et de la technologie CRISPR qui pourraient être prêts pour une entreprise. Par exemple, l'un des défis avec CRISPR est toute la question de la livraison. Comment injectez-vous des molécules CRISPR dans les cellules, que ce soit dans les plantes ou chez les humains ? C'est un problème, non ? Et c'est un problème qui n'a pas vraiment été traité de manière globale. Alors, est-ce un problème d'ingénierie? Oui. Mais cela va-t-il aussi nécessiter une découverte fondamentale ? Je pense que la réponse est probablement oui. Donc, vous avez en quelque sorte besoin des deux. 

Alors, est-ce mieux fait dans une entreprise ou est-ce mieux fait dans des laboratoires universitaires ? Encore une fois, la réponse est probablement les deux. Ensuite, il essaie de comprendre comment vous analysez un défi comme celui-là et construisez, disons, une équipe d'entreprise autour de lui avec les bonnes personnes. Idéalement, pour quelque chose comme ça, vous le feriez avec les bons investisseurs qui reconnaissent que «Oui, ce n'est pas un problème à court terme. Ça va être résolu sur une période de temps. J'espère que vous avez des objectifs à court terme intégrés afin que, du point de vue de l'entreprise, vous puissiez gagner du terrain. Mais vous devez avoir une équipe qui sera prête à vraiment mettre l'effort de R&D pour faire des percées.

Avancer de façon responsable

VIJAY: Donc, en pensant à ce monde, peut-être dans 10, 20 ans. Vous pensez au CRISPR d'ingénierie, à l'ingénierie du reste de la biologie de tant de façons différentes. Nous pourrions parler de soins de santé, nous pourrions parler d'énergie et de changement climatique, nous pourrions parler de nourrir 10 milliards de personnes sur la planète de manière durable et saine. Quand je pense à beaucoup de défis auxquels le monde est confronté, ils sont intrinsèquement biologiques à un certain niveau, ou pourraient être relevés avec les types de technologies de biologie technique que nous faisons. 

Je suis curieux de savoir ce que vous pensez des principes sur la façon de gérer ce que nous pouvons faire, parce que le revers de la médaille est aussi potentiellement effrayant, n'est-ce pas ? Les choses que les gens pourraient faire avec ce grand pouvoir - et ils pourraient vouloir faire le contraire de ce que nous avons décrit. Je suis curieux de savoir ce que vous pensez des principes directeurs sur la façon dont nous devrions gérer ce nouveau pouvoir.

JENNIFER : Cool. Ouah. Tu m'en as jeté un dur à la fin ici, Vijay. Eh bien, je pense qu'une partie de la solution à cela vient d'un engagement actif. Je suis un grand partisan de transparence ainsi que participation de scientifiques, en particulier de scientifiques universitaires, avec des personnes extérieures à cette tour d'ivoire universitaire. Je pense que c'est très important. Honnêtement, cela m'a certainement été utile au cours des dernières années avec CRISPR pour réfléchir à tous les défis qui se posent là-bas. Et comme vous avez dit, il y a beaucoup d'opportunités scientifiques avec cela, alors sur lesquelles va-t-il être le plus important de se concentrer ? C'est une question. Mais aussi s'assurer que la technologie progresse de manière productive et non destructrice, n'est-ce pas ? Donc, pour ma part, je pense qu'il s'agit vraiment de s'engager le plus largement possible, mais aussi de chercher des moyens de créer des synergies.

Prenons l'exemple du changement climatique. C'est probablement la grande menace existentielle à laquelle nous sommes confrontés en ce moment à travers l'humanité. Est-il approprié d'aborder cela avec des solutions biologiques? Absolument. Alors, la question est de savoir comment faire cela. Pour en revenir à l'exemple CRISPR, la façon dont j'y pense est de travailler avec des collègues qui se concentrent sur le microbiome du sol. Comment pouvez-vous manipuler les microbes du sol pour améliorer la capture du carbone, mais aussi pour améliorer la production alimentaire et faire face aux problèmes de changement climatique, du point de vue du sol et de l'agriculture ? Donc, c'est un domaine. Maintenant, est-ce quelque chose sur lequel je travaille ? Ce n'est pas vrai? Mais c'est quelque chose où j'aimerais permettre à d'autres de le faire pour convoquer des groupes et faire prendre conscience aux gens des opportunités avec cette technologie qui pourraient s'appliquer aux problèmes sur lesquels ils travaillent.

VIJAY : Ouais. Vous savez, quand je pense à cette question, je pense que l'étoile polaire essaie pour moi de faire des choses qui, selon nous, peuvent être alignées sur la biologie existante. Donc, vous pensez aux combustibles fossiles, où vous pompez tout cela du sol, et puis vous avez tous ces déchets résiduels, que nous avons peut-être transformés en plastique, qui devient différents types de déchets. 

Mais l'un des principes clés de la biologie a été la nature circulaire des choses où l'apport principal est l'énergie provenant du soleil, mais le reste avance, car il y aura toujours des inconnues inconnues. Mais si nous pouvons nous en tenir à ce type d'alignement, nous avons une chance. Et ce qui m'excite vraiment à propos de CRISPR ou d'autres technologies de bio-ingénierie, c'est que j'ai l'impression que c'est le meilleur espoir d'être en alignement avec la nature parce que nous le faisons d'une manière, espérons-le, plus naturelle.

JENNIFER : Non, c'est très intéressant. Et cela revient à cette question, les organismes modifiés sont-ils naturels ou non ? Je veux dire, tu as raison. Si vous utilisez l'ingénierie pour accéder à des organismes qui existeraient s'ils avaient suffisamment de temps pour évoluer, c'est simplement que vous ne voulez pas attendre un million d'années, n'est-ce pas ?

VIJAY : C'est exactement ça. Vous êtes juste en train de le faire avancer un peu, comme le curling, pour le maintenir dans le bon sens, mais rien d'extrême.

Donc, juste à la dernière minute environ, CRISPR est un exemple de technologie très largement connue du public. Je pense que les gens entendent beaucoup de choses différentes à ce sujet. Je suis curieux de savoir s'il y a quelque chose que vous souhaiteriez que le public comprenne mieux sur la science que vous avez faite ?

JENNIFER: Eh bien, je suppose que cela revient à notre point de départ, d'une certaine manière. Je pense qu'il est important de comprendre que les technologies comme CRISPR, le plus souvent, sortent du champ gauche dans le sens où elles proviennent d'une science fondamentale axée sur la curiosité. Il est donc vraiment important de soutenir ce type de travail, de concert avec les personnes qui prennent ces découvertes et les appliquent. Quelque chose comme ça ne se crée pas simplement, n'est-ce pas? Il doit être découvert par un processus plus stochastique de la science fondamentale.

Publié le 28 juin 2022