Une nouvelle thérapie contre le cancer est une alliance faite au paradis.
D'un côté se trouve CRISPR, la technologie d'édition de gènes qui a pris d'assaut le génie génétique. L'autre est une thérapie appelée CAR-T, qui transforme les cellules immunitaires normales en super soldats qui traquent des cancers spécifiques.
Les scientifiques ont longtemps cherché à combiner ces deux grandes avancées dans une «zone dangereuse» pour les cancers – un avion de chasse cellulaire qui traque des cellules cancéreuses précises et leur coupe le souffle. (Top Gun, personne?)
L'idée est relativement simple : CAR-T utilise le génie génétique pour doter les cellules immunitaires de pouvoirs de suivi avancés ciblant un certain type de cancer. CRISPR est l'outil qui insère ces gènes de suivi dans les cellules immunitaires.
Mais pratiquement, le duo est la "thérapie la plus compliquée de tous les temps".
Les modifications génétiques sont conçues pour attaquer le propre cancer d'une personne, et chacune de ses tumeurs est parsemée d'un ensemble spécifique de protéines. Maintenant, dans une étude publiée dans Nature, une équipe basée à l'Université de Californie à Los Angeles a testé le traitement chez 16 personnes atteintes de divers cancers, comme le cancer du sein ou du côlon. Avec l'aide d'un algorithme personnalisé, les scientifiques ont conçu une brigade de cellules immunitaires génétiquement modifiées pour cibler et détruire le type particulier de cancer de chaque personne. Ces cellules peuvent cibler des cibles protéiques personnalisées, tout en épargnant les tissus sains.
En quelques semaines, l'équipe a découvert que les cellules immunitaires modifiées s'étaient tellement enfoncées dans les tissus cancéreux que les cellules modifiées constituaient 20% de l'échantillon de cancer. Ce n'est pas une solution miracle - ce premier essai sert uniquement à évaluer la sécurité. Mais cela montre que l'association CRISPR et CAR-T est faisable chez les patients atteints de cancer. L'étude est une première étape vers une refonte potentielle des traitements actuels contre le cancer, les rendant plus personnels et efficaces et provoquant moins d'effets secondaires.
"C'est probablement la thérapie la plus compliquée jamais tentée en clinique", a déclaré l'auteur de l'étude, le Dr Antoni Ribas de l'Université de Californie à Los Angeles. "Nous essayons de créer une armée à partir des cellules T d'un patient."
Le dilemme du cancer
Les cellules cancéreuses sont extrêmement intelligentes.
Comme toutes les cellules, les cellules cancéreuses sont parsemées d'un manteau de protéines à l'extérieur de leur membrane. Certaines protéines les camouflent en cellules saines. D'autres les donnent. L'un des principaux objectifs de l'éradication des cellules cancéreuses est de cibler ces « balises » uniques de protéines cancéreuses, qui ne sont pas présentes dans les cellules saines. Cela permet d'éliminer les cancers, tout en laissant les cellules normales tranquilles.
De la chimiothérapie à l'immunothérapie, nous avons réussi à cibler les tumeurs. Il ne fait aucun doute que les traitements ont sauvé des vies. Mais les thérapies ont également un impact considérable sur le corps, en grande partie parce qu'elles ne peuvent pas distinguer les cancers des autres cellules à croissance rapide, telles que les cellules souches.
"Chez les patients atteints de cancer que nous voyons à la clinique, à un moment donné, le système immunitaire a en quelque sorte perdu la bataille et la tumeur s'est développée", a déclaré l'auteur de l'étude, le Dr Stephanie Mandl, directrice scientifique de PACT Pharma à South San Francisco, Californie.
Alors que faisons-nous? Entrez la cellule T.
"Le système immunitaire humain est particulièrement adapté" pour éradiquer les cancers tout en épargnant les autres cellules, a déclaré l'équipe. Les lymphocytes T, qui font partie du système immunitaire, sont des tueurs particulièrement efficaces qui peuvent traquer les cancers à l'aide d'une protéine "spyglass" appelée récepteur des lymphocytes T, ou TCR. Considérez le TCR comme la caméra de surveillance biologique ultime : il peut détecter une seule mutation de l'ADN qui marque le virage cancéreux d'une cellule.
Le problème est que ces cellules immunitaires sont facilement submergées : avec plus de 24,000 XNUMX mutations différentes dans les cancers, les cellules T ne peuvent pas toutes les suivre. CAR-T est un moyen de renforcer leur capacité à reconnaître des mutations spécifiques. Surnommées « néoantigènes », ces protéines signalent les cellules cancéreuses parce qu'elles ne sont pas présentes dans les cellules normales. Traduction? Les néoantigènes sont des cibles parfaites pour CAR-T.
La chasse commence
L'équipe a commencé avec deux échantillons de chaque patient : l'un de la tumeur et l'autre du sang. Cela semble étrange, mais les cellules sanguines ont fourni une « ardoise vierge » de données génétiques normales comme arrière-plan sur lequel les chercheurs ont pu traquer les gènes mutés dans un échantillon de cancer. Le résultat a été un assortiment surprenant de mutations, avec jusqu'à 500 chez certains patients.
"Les mutations sont différentes dans chaque cancer", a déclaré Ribas.
Avec les données en main, l'équipe a utilisé un algorithme pour concevoir plusieurs cibles potentielles de thérapie CAR-T, les néoantigènes ou néoTCR. Chacun a été spécialement choisi pour déclencher une attaque des lymphocytes T, constituant finalement une équipe de CAR-T avec plus de 175 nouvelles cibles protéiques de cellules cancéreuses.
C'est une entreprise risquée cependant. CAR-T réécrit le système immunitaire du corps, ce qui peut entraîner de graves effets secondaires. L'équipe en est bien consciente : elle a d'abord testé les candidats néoTCR dans des cellules T de donneurs sains à l'intérieur de boîtes de Pétri, pour finalement se fixer sur trois cibles cancéreuses par patient. En d'autres termes, chaque patient a vu ses lymphocytes T modifiés pour cibler trois sites de cancer.
Entrez CRISPR. L'équipe a prélevé du sang de chaque patient et isolé leurs lymphocytes T. Ils ont ensuite traité les cellules avec CRISPR pour éliminer deux gènes liés au système immunitaire et ont inséré ceux qui codent pour les néoTCR. C'est un appât biologique et un interrupteur : les CAR-T nouvellement alimentés sont maintenant, en théorie, des chasseurs de cancer dédiés qui ne nuiront pas aux cellules normales.
Dans l'ensemble, ce fut un processus assez rapide : l'équipe a augmenté la population de cellules de super-soldats conçues en seulement 11 jours. Après que les patients aient pris des médicaments pour limiter leur nombre normal de cellules immunitaires, l'équipe a infusé les cellules de lutte contre le cancer dans leur corps. En prenant plusieurs prises de sang, l'équipe a trouvé de grandes quantités de cellules modifiées circulant dans leur sang et nichées autour de leurs tumeurs individuelles.
Un chemin solide
L'essai visait principalement à évaluer la sécurité. Mais les patients semblaient en bénéficier. Un mois après la perfusion, le cancer de cinq personnes s'était stabilisé, c'est-à-dire que leurs tumeurs n'avaient pas grossi, et seulement deux avaient subi des effets secondaires immunitaires du traitement.
« Cette étude… est importante, car il s'agit du premier essai humain sur des cancers solides présentant l'utilisation de lymphocytes T spécifiques au patient, conçus par CRISPR, capables d'identifier des antigènes spécifiques, ou des « drapeaux » sur les cellules tumorales du patient, les incitant à tuer eux », a déclaré le Dr Astero Klampatsa de l'Institute of Cancer Research de Londres, qui n'a pas participé à l'étude.
Bien que CAR-T ait connu un succès fulgurant dans le traitement des tumeurs du sang, la technologie a connu des difficultés en ce qui concerne les tumeurs solides dans la plupart des cancers, tels que le sein, le poumon ou l'estomac.
L'étude ne présente pas le remède ultime. Un patient a eu une réaction immunitaire avec de la fièvre et une perte de globules blancs. Un autre a souffert d'une inflammation temporaire du cerveau qui a entraîné des problèmes de marche et d'écriture, mais il s'est rapidement rétabli après le traitement. Et bien qu'un niveau élevé de lymphocytes T modifiés soit corrélé à certains cancers, mais pas à tous, dont la taille a diminué, la manière dont la thérapie peut contribuer à la récupération à long terme est encore inconnue.
Pourtant, pour l'instant, l'équipe garde espoir.
En ce qui concerne la prochaine génération de CAR-T CRISPRed, l'équipe envisage des cellules qui prennent vie métaboliquement lorsqu'une tumeur se développe à proximité, alertant le corps d'un cancer potentiel. Une autre idée est de protéger les cellules génétiquement améliorées contre la guerre contre le cancer. Les cellules tumorales peuvent envoyer des signaux qui suppriment les cellules immunitaires - une barrière génétique pourrait nous donner le dessus, permettant aux cellules modifiées de durer plus longtemps alors qu'elles patrouillent dans le corps à la recherche de signes de cancer.
Ce sont des idées sur lesquelles l'équipe travaille. Mais pour l'instant, "il serait intéressant de voir si cette thérapie sera appliquée dans un essai plus vaste, où l'efficacité, mais aussi les protocoles expérimentaux, pourront être testés plus avant", a déclaré Klampatsa.
Crédit image: Micrographie électronique à balayage colorisée d'une cellule T. NIAD
