Tout le monde vieillit, même si tout le monde ne vieillit pas de la même manière. Pour de nombreuses personnes, la fin de la vie s’accompagne d’une détérioration de la santé provoquée par des maladies liées à l’âge. Pourtant, il existe également des personnes qui conservent une vigueur plus jeune et, partout dans le monde, les femmes vivent généralement plus longtemps que les hommes. Pourquoi donc? Dans cet épisode, Steven Strogatz s'entretient avec Judith Campi ainsi que Déna Dubal, deux chercheurs biomédicaux qui étudient les causes et les conséquences du vieillissement pour comprendre son fonctionnement et ce que les scientifiques savent sur le report, voire l'inversion du processus de vieillissement.
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Transcription
Steven Strogatz (00:03): Je suis Steve Strogatz, et voici La joie du pourquoi podcast de Quanta Magazine cela vous amène à certaines des plus grandes questions sans réponse en sciences et en mathématiques aujourd'hui. Dans cet épisode, nous allons parler du vieillissement. Pourquoi vieillissons-nous exactement ? Que se passe-t-il au niveau cellulaire à mesure que notre corps vieillit ?
(00:22) Les scientifiques recherchent encore de nombreuses réponses, mais des progrès importants ont été réalisés dans la compréhension des changements distinctifs que nous appelons vieillissement. Un jour, ces progrès pourraient non seulement nous aider à vivre plus longtemps, mais aussi à vivre mieux. Après tout, vivre de nombreuses années n’est peut-être pas une bonne affaire si cela implique de souffrir de maladies comme la maladie d’Alzheimer ou de Parkinson. Nous nous demanderons quel rôle jouent nos gènes dans le vieillissement ? Et pourquoi les femmes ont-elles tendance à vivre en moyenne plus longtemps que les hommes ? Et aussi, que révèle la recherche sur les moyens par lesquels nous pourrions ralentir le processus de vieillissement ?
(01:00) Plus tard dans cet épisode, nous entendrons le Dr Dena Dubal, professeure agrégée au département de neurologie de l'Institut Weill pour les neurosciences de l'Université de Californie à San Francisco. Mais d’abord, je suis maintenant accompagnée du Dr Judith Campisi, biochimiste et biologiste cellulaire et professeur au Buck Institute for Research on Aging. Son laboratoire se concentre sur la sénescence cellulaire, un concept que nous aborderons très prochainement. Elle est co-rédactrice en chef du anti-âge journal. Judy, merci beaucoup d'être parmi nous aujourd'hui.
Judith Campi (01:34): Mon plaisir.
Strogatz (01:35) : Je suis très excité de vous en parler. Eh bien, bien sûr, nous vieillissons tous et nous le ressentons tous. Cela soulève cependant tellement de questions, par exemple pourquoi cela se produit-il ? Est-ce quelque chose que la nature fait exprès ? Est-ce que notre corps s’use comme une vieille machine ? Ou comment devrions-nous y penser ?
Campus (01:54) : Je pense que la façon dont nous devons y penser se situe dans le contexte de l'évolution. Si vous pensez aux humains, à notre durée de vie, au cours de notre évolution, le vieillissement n’a jamais eu lieu. Il n’y avait ni maladie de Parkinson, ni maladie d’Alzheimer, ni cancer. Tout le monde était mort avant l’âge de 40 ou 45 ans. L’évolution a donc mis en place des moyens de maintenir en bonne santé les organismes jeunes et aptes à la reproduction pendant seulement quelques décennies, certainement pas pendant le plus grand nombre de décennies que nous vivons.
(02:35) Or, bon nombre des processus qui se produisent au cours du vieillissement se produisent en réalité comme une conséquence du déclin de la force de la sélection naturelle. Autrement dit, il n’y a pas eu de sélection naturelle pour ces maladies. Le processus que nous étudions, la sénescence cellulaire, il est désormais clair - et certainement dans les modèles murins - que ce processus, le processus cellulaire, est à l'origine d'un grand nombre de maladies liées à l'âge, allant de la dégénérescence maculaire à la maladie de Parkinson, en passant par les maladies cardiovasculaires et même cancer tardif, mais il a évolué pour protéger les jeunes organismes du cancer.
(03:19) Nous ne voulons donc certainement pas l'arrêter quand nous sommes jeunes. Il permet également d’affiner certaines structures lors de l’embryogenèse. Et cela déclenche le travail chez la femme dans le placenta. Ce sont donc les choses pour lesquelles l’évolution sélectionne. Et c’est pourquoi nous devons être prudents dans la manière dont nous intervenons. Et c’est vrai pour presque tout ce qui arrive avec l’âge. L'évolution n'a pas essayé de nous faire vieillir. L'évolution a essayé de nous rendre jeunes et en bonne santé. Et parfois, cela avait un coût.
Strogatz (03:56) : C'est une perspective fascinante, en fait, que les choses qui sont saines pour nous quand nous sommes jeunes et qui seraient sélectionnées par l'évolution puissent avoir cette conséquence involontaire. Comme nous avons pu prolonger la durée de vie – je suppose grâce à une meilleure alimentation ou à des médicaments, toutes sortes de choses –, ce qui nous aidait peut désormais nous nuire.
Campus (04:15) : Oui, cette idée selon laquelle ce qui est bon pour vous quand vous êtes jeune peut être mauvais pour vous quand vous êtes vieux. Il a été proposé dans les années 1950 par un type nommé Georges Guillaume, un biologiste évolutionniste nommé George Williams. Il n’y avait aucune donnée moléculaire à cette époque, vous savez. Aucun génome n’avait été séquencé. Il a souligné que l’évolution n’avait jamais eu besoin d’affiner la prostate. Si vous n’avez pas une bonne prostate, vous n’aurez pas de bons bébés. Vous ne faites pas de bons bébés. D’un autre côté, presque inévitablement avec l’âge, au-delà de 50 ans environ, la prostate commence à grossir et, bien sûr, elle devient une possibilité d’évolution vers un cancer. Pourtant, cela ne s’est pas produit pendant la majeure partie de notre histoire évolutive.
Strogatz (05:02) : Waouh. Passons donc aux cellules parce que c'est tellement riche et merveilleux ce que vous et vos étudiants et collègues avez découvert au niveau cellulaire. Alors, pourriez-vous s'il vous plaît définir ce que signifie pour une cellule d'être sénescente ?
Campus (05:17) : C'est un état dans lequel entre la cellule, dans lequel elle adopte trois nouveaux traits. L’une d’elles est qu’elle abandonne presque pour toujours, presque pour toujours, la capacité de diviser. Il aura tendance à résister à la mort. Et surtout, elle a tendance à sécréter beaucoup de molécules qui peuvent avoir des effets sur les cellules voisines, mais aussi dans la circulation. Peu de cellules ont été étudiées lorsqu’elles deviennent sénescentes. Et presque tout ce que nous savons sur la sénescence évolue lentement à mesure que nous en apprenons de plus en plus sur les différents types de cellules et les différentes manières dont les cellules entrent en sénescence.
(06:00) D'accord, alors ils ont arrêté de se diviser. Et il est logique que cela prévienne le cancer. L’autre chose est qu’ils deviennent relativement résistants à la mort cellulaire. C'est qu'ils restent. Et cela pourrait expliquer pourquoi ils augmentent avec l’âge, et c’est effectivement le cas. De nombreuses personnes ont maintenant examiné de très nombreux tissus vertébrés. Et il semble que plus le tissu est vieux, plus les cellules sénescentes sont présentes.
(06:29) La mise en garde à cette affirmation est qu'il y en a encore très peu, même dans les tissus très anciens et très malades. Quelques pour cent tout au plus. Alors pourquoi les gens pensent-ils que cela a quelque chose à voir avec le vieillissement ? Cela a à voir avec la troisième chose qui se produit lorsque les cellules deviennent sénescentes : elles commencent à sécréter un grand nombre de molécules qui ont une activité biologique à l'extérieur de la cellule. Et cela signifie que ces cellules sénescentes peuvent appeler des cellules immunitaires vers le site où elles se trouvent, ce qui peut empêcher les cellules voisines de fonctionner. Et cela provoque essentiellement une situation que l’on appelle classiquement une inflammation chronique. Vous savez, et bien sûr, l’inflammation chronique représente également un risque élevé de développer un cancer lié à l’âge. Pas tant les cancers infantiles, mais les cancers liés à l’âge.
Strogatz (07:26) : Ainsi, un certain petit sous-ensemble de cellules qui ont arrêté de se diviser restent longtemps, ne meurent pas, et pourtant sécrètent des molécules qui appellent les cellules immunitaires ou d'autres parties du système immunitaire à venir. Et quoi – je veux dire, est-ce qu’ils font signe « venez me tuer » ? Ou que se passe-t-il ? Pourquoi le font-ils, pourquoi secrètent-ils ?
Campus (07:50) : Oui, donc ils sécrètent un grand nombre de molécules. Certains d’entre eux sont donc des facteurs de croissance. Et nous avons signalé il y a quelque temps qu'au moins sur une souris, si vous faites une blessure, comme une blessure cutanée - juste une petite biopsie à l'emporte-pièce sur le dos de la souris - sur le site de cette blessure, des cellules sénescentes se forment en quelques jours, et ils sécrètent des facteurs de croissance qui aident la plaie à guérir.
(08:17) C'est pourquoi l'évolution a sélectionné ce phénotype. Tout n'est pas mauvais. D'un autre côté, si vous avez une cellule précancéreuse à proximité et que ces facteurs de croissance sont maintenant sécrétés et que cette cellule cancéreuse les voit, il est possible que cette cellule cancéreuse se réveille et commence à former une tumeur. Encore une fois, tant mieux pour vous quand vous êtes jeune, mauvais pour vous quand vous êtes vieux.
Strogatz (08:44) : Eh bien, permettez-moi de poser quelques questions de base pendant que nous parlons de cellules sénescentes, car je pense qu'il y a certaines choses qui m'intéressent. Par exemple, devrais-je les considérer comme ayant commencé comme n’importe quel autre type de cellule et que quelque chose les a mis sur la voie de la sénescence ? Ou sommes-nous nés avec eux ? Ou quelle est la bonne façon de penser à cela ?
Campus (09:04) : Je pense que la situation actuelle est que nous commençons à réaliser que toutes les cellules sénescentes ne sont pas égales. Et puis la question est, pourquoi ce qui commence comme une cellule normale — donc vous avez raison, vous commencez avec une cellule normale. Qu'est-ce qui le ferait entrer dans cet état étrange où il ne se divise pas ? Et il contient toutes ces molécules qu’il doit fabriquer et sécréter. Et la réponse est : les types de stress que nous avons tendance à associer à la fois au cancer et au vieillissement. Ainsi par exemple, tout ce qui endommage le génome ou même endommage ce que l’on appelle aujourd’hui l’épigénome. La façon dont les gènes sont organisés dans le noyau, tout ce qui l'endommage a le potentiel de conduire une cellule dans cet état de sénescence.
(09:51) D'un autre côté, il y a aussi du stress auquel nous ne pensons pas comme d'habitude – associé certainement, pas associé au cancer. Mais des choses, par exemple, comme les produits finaux de glycation avancée, les réactions chimiques qui se produisent lorsque les niveaux de glucose sont trop élevés. C’est donc un gros problème pour les personnes diabétiques ou pré-diabétiques. Donc, ces produits chimiques peuvent également rendre la cellule sénescente. Il est donc plus approprié de parler de réponse au stress, sauf que tous les stress n’entraînent pas la sénescence.
Strogatz (10h30) : Parlons, si nous le pouvons, des expériences sur les souris que vous et votre groupe avez réalisées – des expériences vraiment pionnières dans lesquelles vous avez utilisé la technique de biologie moléculaire des souris transgéniques. Peut-être devriez-vous d'abord nous dire ce qu'elles sont, puis comment vous les utilisez comme une sorte de banc d'essai pour savoir comment se débarrasser des mauvaises cellules sénescentes.
Campus (10:49) : Donc, à l'heure actuelle, en biologie, il est assez simple et simple d'insérer de l'ADN dans le génome d'une souris, puis de faire en sorte que cette souris se développe en une souris adulte à part entière et que cette souris adulte fasse des bébés. Et donc la souris que nous avons fabriquée, cette trans—. C'est ce qu'on appelle un transgène, la souris transgénique que nous avons créée portait un morceau d'ADN contenant une protéine étrangère produite lorsque les cellules deviennent sénescentes. Et cette protéine étrangère était composée de trois parties. Une molécule que nous appelons luminescente, ce qui signifie que nous pourrions imager les cellules d'un animal vivant. Il contenait une protéine fluorescente, ce qui signifiait que nous pouvions trier les cellules sénescentes des tissus de cette souris. Mais plus important encore, il possédait un gène tueur, un gène qui serait normalement totalement inoffensif. Mais si vous donnez un médicament, qui est également très inoffensif, ce médicament et la présence de ce gène étranger entraîneront la mort des cellules sénescentes.
(12:01) Nous avons donc fabriqué cette souris il y a un bon moment. Et nous l'avons partagé avec des dizaines et des dizaines de laboratoires universitaires qui étudient différentes maladies du vieillissement : la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, les maladies cardiovasculaires, les cancers liés à l'âge, l'ostéoporose, l'arthrose, et cetera. Et les résultats sont tout simplement époustouflants.
(12:27) Si vous éliminez les cellules sénescentes, il est possible de faire l'une des trois choses suivantes pour une pathologie liée à l'âge : soit vous la rendez moins grave, soit vous retardez son apparition, soit — et c'est, bien sûr, le celui que nous aimons tous – dans quelques cas, vous pouvez même inverser cette pathologie.
Strogatz (12:49) : Oh wow.
Campus: Je sais. C'est vrai pour l'arthrose jusqu'à présent. Et donc cela a maintenant en quelque sorte donné du poids à l’idée de développer des médicaments capables de faire ce que nos transgènes peuvent faire. Il est trop tard pour qu'un adulte obtienne ses transgènes. Mais si vous avez un bébé à naître, cela peut être possible.
Strogatz (13:09) : Oh, je vois où tu veux en venir avec ça. Je veux dire, bien sûr, c'est une grosse boîte de Pandore pour nous, n'est-ce pas penser que, vous savez...
Campus (13:15) : Je sais, c'est trop politique. C'est déjà fait.
Strogatz (13:17) : Oh, vraiment ?
Campus (13:19) : Eh bien, c'est fait. Cela a été fait en Chine. Droite?
Strogatz (13:22) : Vous dites que les fœtus – ou avant les fœtus –
Campus (13:25) : C'est exact. A été conçu. Ouais. Je ne connais pas le type qui l'a fait, le Chinois qui l'a fait a été condamné par la communauté parce qu'il n'y avait pas suffisamment de contrôles là-bas. Aucune surveillance, et cetera, et cetera. Mais c'est possible. Il n’y a aucune raison intellectuelle pour laquelle nous ne pouvons pas créer des personnes transgéniques. Et je suppose que ce n’est pas seulement la Chine.
Strogatz (13:45) : D'accord, en ce qui concerne ce qui était réellement – nous savons ce que vous avez fait – vous et les autres personnes fabriquiez des souris transgéniques, si je – assurez-vous simplement d'avoir bien compris. Vous avez dit qu'il y avait trois parties dans le transgène, dont deux semblent être destinées à la détection. Il y a donc la partie luminescente et fluorescente. Mais la partie tueuse est celle qui joue, à l’avenir, le rôle de médicaments, je suppose, qui pourraient tuer les mauvaises cellules sénescentes. Vous aviez ce mécanisme génétique...
Campus (13:46) : C'est tout à fait vrai. Ainsi, le médicament que nous utilisons pour tuer les cellules sénescentes chez la souris ne fonctionnerait pas chez les humains, car les humains ne sont pas transgéniques. Mais l’idée serait désormais de développer de nouveaux médicaments. Et ils sont en cours de développement. Là-bas, certains sont déjà utilisés chez la souris, et même quelques-uns dans des essais cliniques à un stade précoce chez des personnes avec l'idée qu'ils imiteraient ce que notre transgène peut faire en présence de ce médicament par ailleurs inoffensif.
Strogatz (14:13) : Et donc la conclusion ici est que si cela se réalise vraiment, cela nous donne de l'espoir, comme vous l'avez dit, de reporter, d'améliorer ou dans certains cas peut-être - encore une fois, nous rêvons, mais c'est comme s'il y avait la science derrière cela – ou peut-être inverser certaines de ces nombreuses maladies liées à l’âge. Juste ce dont vous nous avez parlé. Oui. Ouah.
Campus (15:01) : Vous mourrez sur le court de tennis à 110 heures. Mais vous gagnerez.
Strogatz (15:06) : Merci beaucoup, Judy. Cela a été juste une conversation délicieuse, avec plaisir.
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Strogatz (15:39) : Pourquoi nous vieillissons et ce qui arrive à notre corps à mesure que nous vieillissons sont deux des plus grands mystères du vieillissement. Un autre mystère concerne les différences entre les sexes. Les femmes ont tendance à vivre plus longtemps que les hommes. On dit souvent qu’ils vivent trois à cinq ans de plus. Mais en réalité, si vous regardez les statistiques mondiales, vous constatez que dans certains endroits, les femmes vivent plus de 10 ans de plus. Alors, qu’est-ce qui rend les femmes plus résilientes dans le fait d’être une femme ? Le corps d’une femme de 70 ans peut être biologiquement plus jeune que ses 70 ans par rapport à celui d’un homme de 70 ans. Les chercheurs sur le vieillissement affirment que l’horloge épigénétique fonctionne différemment pour chacun.
(16:19) Si nous pouvons comprendre pourquoi le cerveau d'une femme peut également vieillir différemment de celui d'un homme, nous pourrons peut-être développer des thérapies pour aider tout le monde. La recherche sur cette question nous amène aux protéines, aux chromosomes sexuels et aux hormones. Le but est de mieux comprendre tout cela. Pouvons-nous ralentir le processus de vieillissement d’une manière ou d’une autre ?
(16:39) Le Dr Dena Dubal me rejoint maintenant pour discuter de tout cela. Elle est professeure agrégée de neurologie à l'Institut Weill des neurosciences de l'Université de Californie à San Francisco. Son laboratoire étudie la longévité féminine et le vieillissement cérébral. Qu’est-ce qui le rend résistant au déclin cognitif ? Le Dr Dubal est également chercheur au sein de la Collaboration Simons sur Plasticité et vieillissement cérébral. Dena, merci beaucoup d'être parmi nous aujourd'hui.
Déna Dubal (17:06) : Mon plaisir. Merci de m'avoir invité.
Strogatz (17:08) : Eh bien, je suis vraiment excité par ça. Vous savez, je pense même dans ma propre famille à quel point certaines femmes étaient pointues dans les années 90. J'ai récemment eu une tante qui vient de décéder juste avant son 100e anniversaire. Elle avait fumé toute sa vie. Mais elle était vive. Et je ne sais pas comment elle a pu vivre aussi longtemps. Les hommes étaient tous partis, les maris étaient tous morts.
Dubal (17:32) : Oui, j'ai remarqué quelque chose de similaire dans ma famille d'origine, quand j'étais très jeune, c'est que les femmes vivent plus longtemps que les hommes. Et chaque été, lorsque j'étais enfant, mes parents me ramenaient en Inde, leur pays d'origine. Ce sont des immigrants indiens. Et nous passions du temps dans un tout petit village de l’ouest du Gujarat. Et il était vraiment remarquable que les personnes âgées soient, en réalité, pour la plupart des femmes. Et j'avais une arrière-grand-mère, qui s'appelait Rumba, qui était tout simplement une femme remarquable, peu instruite, mais vraiment intelligente. Et elle a vécu presque jusqu’à 90 ans. Et son mari, mon arrière-grand-père, bien qu'il soit robuste, grand, beau et aussi très intelligent, est décédé au début de la quarantaine. Sa durée de vie était donc presque le double de la sienne. Et cela s'est vraiment vu dans toute ma famille élargie, que les femmes vivent plus longtemps que les hommes et je me suis toujours demandé pourquoi.
Strogatz (18:41) : Je veux dire, je suis sûr que beaucoup de nos auditeurs pensent la même chose. C'est une expérience assez banale que les femmes survivent aux hommes. Bien sûr, ce n’est pas universel. Il y a des exceptions pour toutes sortes de raisons, mais c'est juste une tendance générale étonnante.
Dubal (18:55) : Ainsi, dans toutes les sociétés qui enregistrent la mortalité à travers le monde, les femmes vivent plus longtemps que les hommes. De la Sierra Leone, où la durée de vie est plus faible, au Japon et en Suède, où la durée de vie est beaucoup plus longue. Mais voici une information vraiment intéressante : si l’on regarde l’histoire de plusieurs pays et sociétés, en période de mortalité extrême, comme la famine et les épidémies, les filles vivront plus longtemps que les garçons et les femmes vivront plus longtemps que les hommes.
(19:34) Et cela, cela nous suggère vraiment qu'il existe un fondement biologique à la longévité féminine, car même lorsqu'il y a un stress très élevé et égal dans l'environnement avec une mortalité très élevée, les filles survivent aux garçons et aux femmes. survivent aux hommes. Il y a des moments très, très tristes et vraiment remarquables qui le démontrent, notamment la famine irlandaise et de nombreux autres exemples dans notre histoire mondiale.
Strogatz (20:04) : C'est vraiment fascinant de penser que c'est en quelque sorte si intrinsèque, qu'il y a quelque chose — vous savez, vous avez mentionné les aspects culturels, mais on a l'impression qu'il se passe également quelque chose de purement biologique. Et je me demande si nous pourrions aborder cela. Je veux dire, y a-t-il quelque chose qui se passe dans le corps lui-même qui pourrait expliquer ces différences ?
Dubal (20:26) : Il peut y avoir, en réalité, je dirais, quatre raisons principales. Si nous réfléchissons à cela, biologiquement, pourquoi il pourrait y avoir des différences entre les sexes et la longévité humaine. L’une concerne les chromosomes sexuels, notre génétique, notre code génétique et chacune de nos cellules dans notre corps. Et c’est que les mammifères femelles et certainement les mammifères humains femelles ont deux chromosomes X dans chaque cellule. L’un d’eux est inactivé au cours du développement, mais il existe deux chromosomes X, à savoir le complément chromosomique sexuel des femmes et des filles. En revanche, les garçons et les hommes ont un X et un Y.
(21:12) Et donc dès le début, il y a une différence très claire et frappante dans notre génétique. Et donc avec cette différence, et XX chez les femmes par rapport à XY chez les hommes, il y a des raisons biologiques, des différences de longévité entre les sexes. La première est que chez les hommes, il y a la présence d'un chromosome Y. Et on pense, même si cela n'a pas été démontré expérimentalement, qu'il peut y avoir des effets toxiques ou des effets délétères liés à la présence d'un chromosome Y.
Strogatz (21:48) : Wow, quelle idée. Eh bien, pourquoi les êtres vivants vieillissent-ils ? Pourquoi ne vivons-nous pas éternellement ? Qu’est-ce qui cause le vieillissement en premier lieu ?
Dubal (21:56) : C'est une question très simple mais philosophique. Je dirais que le vieillissement est ce qui arrive avec le passage du temps à la biologie des cellules. Il y a un changement dans les fonctions biologiques qui entraîne un dysfonctionnement et une vulnérabilité aux maladies. L’une des causes majeures est l’instabilité génétique. Ainsi, avec le temps, notre code génétique devient de plus en plus instable. Certaines mutations se produiront. Certaines parties de nos gènes sautent – on les appelle transposons – et perturbent d’autres parties de notre code génétique. Des changements se produisent – épigénétiques, c’est-à-dire au-dessus de nos gènes – qui finissent par modifier la façon dont nos cellules s’expriment. Et cela devient dérégulé et plus dysfonctionnel avec le temps avec le vieillissement.
Strogatz (22:54) : D'accord, eh bien, voilà, l'histoire de la raison pour laquelle nous vieillissons à ce moment-là est apparemment très complexe.
Dubal (23:01) : Ouais, ouais, et la perte de ce que nous appelons l'homéostasie. Mais en réalité, il s’agit d’un entretien ménager des protéines. Comment ils sont retournés, comment ils sont modifiés, comment ils sont pliés, que fait-on des protéines dans nos cellules. Et l’entretien de ces protéines diminue avec le vieillissement. Et puis il y a cette accumulation de crasse, de fouillis, qui bloque réellement les processus cellulaires et contribue également au vieillissement. Les mitochondries sont les moteurs de nos cellules et elles présentent davantage de dysfonctionnements avec le vieillissement.
(23:40) Cela nous ramène à une autre raison biologique possible de la longévité féminine, cela m'amène à quelque chose appelé « la malédiction de la mère ». Donc toutes les mitochondries de toutes vos cellules, Steve, et de toutes les miennes, sont héritées de nos mères. Ainsi, lors du processus de division cellulaire et de création d’un zygote, ce sont les mères qui transmettent leurs mitochondries, pas les pères. Et donc cela devient vraiment important car les mitochondries ne peuvent évoluer que dans un corps féminin. Les mâles ne transmettront jamais leurs mitochondries.
(24:24) Et donc en fin de compte, ce que cela prédit, c'est que la fonction mitochondriale est plus évoluée vers la physiologie féminine que vers la physiologie masculine. Et cela peut faire une différence avec le vieillissement, lorsque les choses commencent à mal tourner. Les cellules femelles peuvent être plus adaptées car leurs mitochondries sont plus évoluées vers les cellules femelles que vers les cellules mâles. Pour les hommes, ce serait une malédiction maternelle.
Strogatz (24:50) : Et puis la bénédiction d'une mère pour les femelles, peut-être. Intéressant. C'est une chose intéressante. Ouah. Cela me donne donc une très bonne idée de ce qui se passe. Vivre plus longtemps n’est donc qu’un aspect de ce dont nous allons discuter ici. Il y a aussi la question du mieux vivre, non ? En termes de ne pas – dans le cas des gens, de ne pas subir le déclin cognitif que nous – ou de réduire ce déclin, que nous associons tous au vieillissement.
Dubal (25:18) : Ouais. Alors la durée de vie est une chose, non ? Comment, combien de temps vit-on ? Et à l’heure actuelle, la personne la plus âgée enregistrée dans l’histoire a vécu jusqu’à environ 122 ans. Mais l’espérance de vie en bonne santé est en réalité une mesure du nombre d’années de vie en bonne santé qu’une personne vit. C'est ce à quoi nous aspirons vraiment, c'est-à-dire une bonne santé, sans souffrir de cancers, de maladies cardiovasculaires, de maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, de déclin cognitif et d'autres problèmes liés au vieillissement.
(25:58) Donc, avec une très bonne santé, on vit une vie saine sans ces maladies chroniques débilitantes jusqu'à, disons, 100 ans, puis on meurt paisiblement dans son sommeil d'une pneumonie, disons. Mais c’est la durée de vie. C'est vraiment une vie vécue sans maladies. Et vous savez, la raison pour laquelle nous nous intéressons autant à la durée de vie est que les choses qui nous aident à vivre plus longtemps ont tendance à nous aider à vivre mieux.
(26:32) Donc, si nous pouvons comprendre les molécules qui travaillent ensemble pour conspirer vers la longévité, nous pouvons récolter ces molécules pour aider à combattre les maladies. Et c'est pourquoi nous nous demandons tant : « Wow, pourquoi les femmes vivent-elles plus longtemps que les hommes ? Existe-t-il une biologie du vieillissement qui peut être découverte, apprise, puis exploitée pour améliorer la santé des hommes et des femmes ?
Strogatz (27:02) : Eh bien, commençons par aborder cela, alors. Je veux dire, je suppose que notre bon sens dirait qu'il doit s'agir d'hormones sexuelles. Que l’on associe la testostérone aux hommes, les œstrogènes aux femmes. Est-ce que ce sont les œstrogènes qui sont le secret ici, qui sont en quelque sorte protecteurs ? Ou alors, commençons par ça. Est-ce que c'est une histoire d'oestrogène ?
Dubal (27:24) : Ouais, c'est une question en or. Cela m’amène donc à la quatrième raison biologique expliquant les différences de longévité entre les sexes. La première était : pourrait-ce être la présence d’un Y qui augmente la mortalité ? Est-ce un X supplémentaire chez les femmes qui prolonge la durée de vie ? Est-ce la malédiction maternelle de l'héritage mitochondrial de la mère uniquement qui joue contre les hommes ? Et quatrièmement, qu’en est-il des hormones sexuelles ? Se pourrait-il que la testostérone diminue la durée de vie chez les hommes et que les œstrogènes l’augmentent chez les femmes ?
(27:58) Je pense que c'est une possibilité vraiment importante, compte tenu des différences entre les sexes en biologie et en longévité. Et nous disposons d’indices très intéressants issus d’expériences humaines naturelles et d’expérimentations animales.
(28:16) Certains soutiennent que l'élimination de la testostérone prolonge la vie. La dynastie coréenne Chosun comptait une population d'eunuques coréens castrés. Ils étaient des membres utiles et respectés de la dynastie et de la cour impériale. Et ils ont vécu une vie très longue, une vie nettement plus longue que les hommes du même statut socio-économique qui vivaient à la même époque – en moyenne 15 ans de plus.
Strogatz (28:49) : C'est incroyable.
Dubal (28:51) : N'est-ce pas ?
Strogatz (28:52) : Waouh !
Dubal (28:52) : Cela suggère que la diminution du taux de testostérone prolonge la vie. Et nous le voyons, en fait. Il y a eu des études animales dans lesquelles les moutons sont castrés et vivront plus longtemps que ceux qui ne le seront pas. Et quelques études très robustes chez les chiens. Bien sûr, nous stérilisons nos chiens et les chiens mâles castrés vivront plus longtemps que les chiens mâles non castrés.
(29:16) : Mais, Steve, je dois te dire que cette question que tu as posée m'a brûlé pendant de très nombreuses années. Serait-ce les hormones qui contribuent à la longévité féminine ? S’agit-il d’œstrogènes ou de chromosomes sexuels qui contribuent à la longévité ? Et à ce stade, nous avons fait une expérience vraiment intéressante pour pouvoir disséquer ces deux causes, et j'aimerais l'expliquer si c'est le bon moment.
Strogatz (29:42) : C'est parfait et, et j'aime que vous le décriviez comme étant soigné parce que j'ai lu – en lisant à ce sujet pour préparer notre conversation. Je pensais que c'était tellement élégant et – vous savez, c'est comme de la primo science. C’est la méthode scientifique pour poser cette question délicate et trouver un moyen d’obtenir une bonne approximation d’une réponse.
Dubal (30:04) : C'était une expérience vraiment excitante à réaliser. Et peu importe les résultats, nous devions suivre la science et la science nous dirait quelque chose sur la cause des différences de longévité entre les sexes.
(30:18) Et donc, pour pouvoir déterminer si la longévité féminine était déterminée par les hormones ou par les chromosomes sexuels, nous avons utilisé un modèle animal très élégant, comme vous l'avez dit, appelé le modèle FCG, les « quatre génotypes de base ». modèle. Et chez ces souris, il y a, il y a une manipulation génétique, il y a un génie génétique qui a eu lieu. Et c'est sur le chromosome Y, il y a ça SRY, ou facteur déterminant les testicules, il existe un gène qui provoque la différenciation masculine et la production de testicules et de testostérone.
(30:58) Donc dans ce modèle, SRY est retiré du chromosome Y et ajouté à tout autre autosome, les chromosomes non sexuels. Et ce que cela permet, c'est l'héritage de ce facteur déterminant testiculaire, le SRY, l'héritage de celui-ci par des mâles XY ou par des femelles XX. En fin de compte, ce génie génétique permet de créer des souris qui ont quatre sexes : des souris XX avec des ovaires, c'est-à-dire le génotype et le phénotype biologiques typiques de la femelle. XX souris qui se sont développées en tant que mâles avec des testicules. Et c'est encore une fois, parce qu'ils ont hérité du facteur déterminant testiculaire SRY et elles se sont différenciées en tant que mâles et elles ne peuvent pas être distinguées des autres souris mâles, sauf qu'elles sont XX. Ils ont donc des testicules, ils ont des comportements reproductifs masculins, ils éjaculent. Ils se battent dans leurs cages. Ce sont des souris mâles, sauf qu'elles sont XX.
Strogatz (32:10) : Hum. Alors je l'ai. Je veux m'assurer que tous ceux qui écoutent l'ont compris parce que c'est tellement incroyable cette façon de faire les choses que l'on peut faire. Je veux dire, permettez-moi de le dire grossièrement — je pense que c'est à peu près juste — phénotypiquement, à l'extérieur, ils ressemblent à des mâles mais à l'intérieur, en termes de chromosomes, ils ressemblent à des femelles.
Dubal (32:29) : C'est vrai. C'est exact. Et puis nous faisons la même chose chez les mâles, en ce sens que nous produisons des mâles XY dépourvus du facteur déterminant des testicules et qui se sont développés par défaut en tant que femelles, c'est-à-dire qu'ils ne peuvent pas être distingués des autres souris femelles. Ils ont des ovaires, un utérus, ils ont des cycles, ils ont des comportements reproductifs féminins, ce sont des souris femelles, sauf que leur génétique est XY. Et puis nous avons le mâle typique, c’est-à-dire le mâle XY qui a développé un phénotype mâle.
(33:08) Ce modèle produit donc quatre génotypes sexuels avec des mâles et des femelles, XX et XY qui se sont développés soit avec les ovaires, soit avec les testicules. Et cela nous permet de vraiment savoir quelles souris vivront plus longtemps. Est-ce que ce sont les souris qui ont des ovaires, qu'elles soient XX ou XY ? Ou s'agit-il des souris XX, qui ont une génétique féminine, indépendamment du fait qu'elles aient grandi avec des ovaires ou des testicules ?
Strogatz (33:37) : Avant de révéler la réponse ? Permettez-moi de poser la question d'une manière différente, car je veux que tout le monde réfléchisse à cette question dans sa tête et devine quelle est la réponse. La question est donc la suivante : vous avez créé cette chose qui est un peu difficile à comprendre, mais je pense que nous l’avons. Ces quatre sexes, un mâle traditionnel, une femelle traditionnelle, un mâle génétiquement, mais je ne sais pas lequel vous appelez le mâle. Est-ce que vous appelez — vous appelez, vous faites référence au mâle comme à tout ce qui est XY, n'est-ce pas ?
Dubal (34:07) : Oui. Mais c'est une question de goût et de style.
Strogatz (34:11) : D'accord, mais donc c'est un, c'est un organisme qui est XY mais qui a des ovaires, oui. Ou vous pouvez avoir un organisme qui est X. Ce n'est pas un organe. C'est une souris qui a XX, mais qui a des testicules.
Dubal (34:24) : C'est, c'est du sudoku. C'est comme si c'était un sudoku scientifique.
Strogatz (34:30) : C'est super.
Dubal (34:30) : Ouais, en fait, nous n'avions pas d'hypothèse spécifique, nous allions suivre la science. Et ce que nous avons découvert très clairement, c’est que les souris possédant deux chromosomes X vivaient plus longtemps que celles possédant un chromosome XY. Ainsi, les souris XX, qu'elles aient grandi avec des ovaires et qu'elles aient beaucoup d'œstrogènes, ou qu'elles aient des testicules et beaucoup de testostérone, ce sont les souris XX qui ont vécu plus longtemps que les XY. Il s’agit donc d’une expérience génétique décisive qui nous montre pour la première fois réellement que les chromosomes sexuels contribuent à la longévité féminine.
(35:14) Maintenant, l'expérience nous a également appris bien plus. Les souris qui ont vécu le plus longtemps de tous les groupes, ou celles qui avaient des ovaires combinés avec les chromosomes XX, ont vécu jusqu'à la plus longue durée de vie, ce qui suggère que les hormones produites par les ovaires, les ovaires et les hormones contribuent également à la longévité féminine. Et peut-être que la testostérone est délétère. La réponse était donc que le principal effet statistique était que les chromosomes sexuels contribuent à la longévité féminine. Cependant, les hormones ont également eu un effet là-dedans.
Strogatz (35:56) : Donc, parmi les quatre sexes parmi lesquels nous pourrions choisir dans ce sudoku que vous avez créé, la femme traditionnelle, si je peux continuer à l'appeler ainsi, semble être la gagnante ?
Dubal (35:56) : En vivant le plus longtemps. Oui.
Strogatz (36:12) : Et le pire ? Qu’en est-il de celui qui vit le moins, à mon avis ?
Dubal (36:16) : Le XY avec les testicules ? Les souris XX, qu’elles aient grandi avec des ovaires ou des testicules, ont vécu plus longtemps que les souris XY qui ont grandi avec des ovaires ou des testicules. Les souris XX vivaient environ 15 à 20 % plus longtemps que les souris XY.
Strogatz (36:33) : C'est une énorme différence. En réalité, je veux dire, je suppose que, par n'importe quelle mesure statistique, cela a été considéré comme significatif. Vos statisticiens ont dû dire, n’est-ce pas ?
Dubal (36:41) : Absolument. Très, très clairement significatif, un effet très clair sur les chromosomes sexuels.
Strogatz (36:47) : Eh bien, merci pour cette note très inspirante et réfléchie, Dena. Vous savez, c'était vraiment une discussion exceptionnelle. Merci beaucoup d'être parmi nous aujourd'hui.
Dubal (36:55): Mon plaisir.
Annonceur (36:58) : Vous voulez savoir ce qui se passe aux frontières des mathématiques, de la physique, de l'informatique et de la biologie ? S'emmêler avec Quanta Magazine, une publication éditorialement indépendante soutenue par la Fondation Simons. Notre mission est d'éclairer la recherche fondamentale en sciences et en mathématiques par le biais du journalisme de service public. Visitez-nous sur quantamagazine.org.
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