Minden élő sejt úgy táplálja magát, hogy energetikai elektronokat koaxál a membrán egyik oldaláról a másikra. Az ezt megvalósító membránalapú mechanizmusok bizonyos értelemben ugyanolyan univerzálisak az életben, mint a genetikai kód. De a genetikai kóddal ellentétben ezek a mechanizmusok nem mindenhol azonosak: A sejtek két legegyszerűbb kategóriája, a baktériumok és az archaeák, membránokkal és fehérjekomplexekkel rendelkeznek az energia előállításához, amelyek kémiailag és szerkezetileg eltérőek. Ezek a különbségek megnehezítik annak kitalálását, hogy a legelső sejtek hogyan fedezték energiaszükségletüket.
Ez a rejtély vezetett Nick Lane, az evolúciós biokémia professzora a University College Londonban, az élet eredetével kapcsolatos unortodox hipotézishez. Mi van akkor, ha az élet olyan geológiai környezetben keletkezik, ahol az elektrokémiai gradiensek az apró korlátokon természetes módon fordulnak elő, támogatva az anyagcsere primitív formáját, miközben az általunk ismert sejtek fejlődtek? Felmerült egy hely, ahol ez lehetséges: lúgos hidrotermikus szellőzőnyílások a mély tengerfenéken, erősen porózus kőzetképződmények belsejében, amelyek szinte mineralizált szivacsokhoz hasonlítanak.
Lane megvizsgálta ezt a provokatív ötletet a fajta folyóiratból papírok, és néhány könyvében érintette, mint pl A létfontosságú kérdés, ahol azt írta: "A szén- és energiaanyagcserét a protongradiensek hajtják, pontosan azt, amit a szellőzőnyílások ingyen biztosítottak." Az ötletet részletesebben ismerteti a nagyközönség számára legújabb könyvében, Transformer: Az élet és a halál mély kémiája. Véleménye szerint az anyagcsere központi szerepet játszik az életben, és a genetikai információ természetes módon fakad belőle, nem pedig fordítva. Lane úgy véli, hogy ennek a visszafordításnak a következményei a biológia szinte minden nagy titkát érintik, beleértve a rák és az öregedés természetét is.
Lane elmélete még mindig csak egy a sok közül az élettanulmányok eredetének selejtes területén. Sok, ha nem a legtöbb tudós kitart azon elméletek mellett, amelyekkel az élet kezdődött önreprodukáló keverékek of RNS és más molekulák, és hogy a Föld felszínén vagy annak közelében keletkezett, a napfény táplálta. Az elmúlt évtizedekben fellendültek a hidrotermikus szellőzőnyílások, mint az élet tégelyeinek tanulmányozása, de néhányuk előnyben részesíti vulkáni szellőzőnyílások édesvízben, nem mély szellőzőnyílások a tengerfenéken. Mégis, bár Lane magyarázata nem ad választ az élet kezdetével kapcsolatos összes kérdésre, a nehézkesekkel foglalkozik, hogy hogyan mehetett végbe a fehérjék és más alapvető biomolekulák energiaigényes szintézise.
Lane tudósként – több mint 100 publikált szakfolyóiratban – és tudományos íróként egyaránt pályafutásának központi témája volt annak kutatása, hogy az energiaszükséglet hogyan befolyásolta és korlátozta az élet fejlődését. Lane 2015-ben megkapta a Biochemical Society díját az élettudományokhoz való hozzájárulásáért, 2016-ban pedig a Londoni Királyi Társaság adományozta neki Michael Faraday-díj a tudomány nyilvánossághoz közvetítésében nyújtott kiválóságért.
Quanta nemrégiben beszélt Lane-nel londoni otthonában videokonferencia útján. Az interjút az egyértelműség kedvéért sűrítettük és szerkesztettük.
A könyved amellett érvel, hogy az energia és az anyag áramlása strukturálja az élet fejlődését és az anyagcserét "géneket varázsol létezésbe." Mi a legnyomósabb ok arra gondolni, hogy nem a genetikai információ, hanem az anyagcsere fejlődött ki először?
Az „információ az első” purista nézete az RNS-világ, ahol a környezetben valamilyen folyamat nukleotidokat termel, a nukleotidok pedig olyan folyamaton mennek keresztül, amely polimerláncokká kapcsolja össze őket. Aztán van egy RNS-populáció, és mindent ők találnak fel, mert képesek a reakciókat katalizálni és önmagukat másolni. De akkor hogyan találták ki az RNS-ek az összes anyagcserét, sejteket, térszerkezetet és így tovább? A gének valójában még ma sem teszik ezt. A sejtek a sejtekből származnak, és a gének együtt járnak. Akkor miért tették ezt a gének a legelején?
És hogyan csinálnák? Tegyük fel, hogy egy biokémiai folyamatnak 10 lépése van, és egyetlen lépés önmagában nem sok haszna van. Az útvonal minden termékének hasznosnak kell lennie a fejlődéshez, ami nem így van. Annyira nehéznek tűnik akár egyetlen útvonalat is kifejleszteni.
Mi az alternatíva?
Az alternatíva az, hogy ezek a dolgok spontán módon történnek kedvező körülmények között, és nagyon kis mennyiségű interkonverziót kapsz az egyik köztes termékből a következő köztes termékbe, egészen az egész útvonalon. Nem lenne túl sok, és nem lenne túl gyors az enzimkatalizált reakciókhoz képest, de ott lenne. Aztán amikor egy gén egy későbbi szakaszban felbukkan, bármelyik lépést katalizálhatja, ami felgyorsítja az egész utat.
Ez sokkal könnyebbé teszi a problémát. De ez azt a nyugtalanító előrejelzést is megfogalmazza, hogy ezen az úton minden kémiát előnyben kell részesíteni. Aztán azt mondod, hogy egy másik útra és egy másik útra, és egyre ijesztőbbé válik, hogy a biokémia magját véletlenül termodinamikailag előnyben részesítik gének hiányában.
Hat-hét évvel ezelőtt ezt a pozíciót nem volt könnyű fenntartani, mert nem volt rá bizonyíték. De azóta legalább három vagy négy ilyen útvonalról kimutatták, hogy spontán módon és alacsony szinten fordul elő a laboratóriumban. Nem minden út teljes, de előfordulnak közbenső lépések. Kezd úgy tűnni, mintha nem ésszerűtlen álláspont lenne azt állítani, hogy a gének egy olyan világban jöttek létre, ahol már volt egy egészen kifinomult proto-anyagcsere.
Beszéljünk arról, hogyan alakulhatott ki a protoanyagcsere mélytengeri hidrotermális nyílásokban. Mi az a szellőző környezet, ami miatt úgy gondolja, hogy ez kedvezett az általunk Krebs-ciklusnak nevezett anyagcsere-folyamatnak, amely szénhidrátokból, zsírokból és fehérjékből nyeri az energiát?
Kezdjük azzal, amivel az élet kezdődik: a hidrogénnel és a szén-dioxiddal, amelyek nem reagálnak túl könnyen. Hogyan reagáltatja őket az élet? Amint azt a mitokondriumokban és bizonyos baktériumokban látjuk, az élet a membránon elektromos töltést használ az elektronok hidrogénből a vaskén-fehérjékre, például a ferredoxinra. Ezek az apró vasion- és kén-csoportok az ősi fehérjék szívében olyanok, mint a kis ásványok. Ezeket az ásványokat hidrotermális szellőzőnyílásokban kapod, emellett szén-dioxidot és hidrogént is kapsz, sőt a porózus kőzetben vékony gátak vannak, amelyeken elektromos töltés található.
A kérdés a következő: Ez a szerkezet a szellőzőnyílásoknál hatékonyan irányítja a szén-dioxid és a hidrogén közötti reakciót? És a válasz, amit az elmúlt egy-két évben a laborban találunk, az, hogy igen, valóban így van. Nem kapunk sokat, de egyre többet kapunk, ahogy elkezdjük optimalizálni folyamatunkat, és amit látunk, az a Krebs-ciklus köztes terméke. És ha beleteszel egy kis nitrogént, ugyanazokat az aminosavakat kapod, amelyeket az élet használ.
Tehát ez a kémia termodinamikailag előnyös. Csak ezek az első lépések vonakodnak, de úgy tűnik, hogy a hidrotermikus szellőzőn lévő elektromos töltések csökkentik az akadályt az első lépés előtt, így a többi megtörténhet. Valójában a hidrotermikus folyadékok folyamatos áramlása megy keresztül ezen az elektrokémiai reakción, és a környezetben lévő gázokat szervesebb molekulákká alakítja át, amelyeket el lehet képzelni, amint a sejtszerű pórusokba simulnak, sejtszerű entitásokká strukturálódnak, és így tovább maguktól. Ez egy nagyon durva növekedési forma, de ebben az értelemben életszerű.
De akkor hogyan váltak ezek az első protosejtek függetlenné a hidrotermális nyílásokban ingyen kapott proton gradiensektől?
Sok minden spekuláció marad, de a válasz úgy tűnik, hogy a függetlenséghez génekre van szükség. Tehát ez egy alapvető kérdés: hol és mikor jönnek be a gének?
Megmutattuk, hogy elméletileg, ha véletlenszerű RNS-szekvenciákat vezetünk be, és feltételezzük, hogy a benne lévő nukleotidok képesek polimerizálódni, kis nukleotidláncokat kapunk. Tegyük fel, hogy hét vagy nyolc véletlenszerű betű hosszú, és nincs benne semmilyen információ. Ez most kétféleképpen segíthet Önnek. Az egyik az, hogy sablonként működik több RNS számára: képes ugyanannak a szekvenciának a pontos másolatát sablonozni, még akkor is, ha a szekvenciában nincs információ. De a második dolog, amit elvileg megtehet, az aminosavak sablonjaként működik. Vannak nem specifikus biofizikai kölcsönhatások az aminosavak és az RNS-ben lévő betűk között – a hidrofób aminosavak nagyobb valószínűséggel lépnek kölcsönhatásba hidrofób bázisokkal.
Tehát van egy véletlenszerű RNS-szekvenciája, amely nem véletlenszerű peptidet generál. És ennek a nem véletlenszerű peptidnek véletlenül lehet valamilyen funkciója egy növekvő protosejtben. Javíthatja vagy rosszabbá teheti a sejt növekedését; segítheti az RNS-t, hogy replikálja magát; kötődhet a kofaktorokhoz. Ezután kiválaszthatja azt a peptidet és az RNS-szekvenciát, amelyik létrehozta. Bár ez egy nagyon kezdetleges rendszer, ez azt jelenti, hogy most léptünk be a gének, az információk és a természetes szelekció világába.
Éppen most váltunk az információ nélküli rendszerből az információs rendszerré, magában a rendszerben alig történt változás. Mindössze annyit tettünk, hogy véletlenszerű RNS-t vezettünk be. Most igaz? Azt mondják, a legszebb ötleteket meg lehet ölni csúnya tényekkel. És lehet, hogy nem igaz, de olyan nagy magyarázó ereje van, hogy nem hiszem el, hogy nem igaz.
Tehát a hidrotermikus szellőzőnyílásokban kapunk néhány Krebs-ciklus közbenső terméket. De akkor hogyan álltak össze ciklusként? Jelentős-e, hogy ez ciklusként működik, nem pedig lineáris reakcióláncként?
Gyakran arra koncentrálunk, hogy a Krebs-ciklus ugyanazokat az energiatermelő reakciókat hajtja végre újra és újra. De a Krebs-ciklus mindkét irányban működhet. A mitokondriumunkban szén-dioxidot és hidrogént von ki a köztes molekulákból, hogy elektromos töltést generáljon a membránon energiaként. Sok ókori baktériumban azonban ennek éppen az ellenkezőjét csinálja: a membrán elektromos töltését használja fel szén-dioxiddal és hidrogénnel való reakciók megindítására, hogy előállítsa azokat az intermediereket, amelyek a növekedéshez szükséges aminosavak előállításának prekurzoraivá válnak.
És ez nem csak az ősi baktériumokban van így – sejtjeink még mindig a Krebs-ciklust használják a bioszintézishez. Az 1940-es évek óta tudjuk, hogy a Krebs-ciklus néha visszafelé futhat sejtjeinkben, és hogy közbenső molekuláit időnként előanyagként használják aminosavak előállításához. Mitokondriumaink két egymással ellentétes folyamatot, az energiatermelést és a bioszintézist egyensúlyoznak ki sejtjeink szükségletei alapján. Van ebben egyfajta jin és jang.
A Krebs-ciklus valójában soha nem működött valódi ciklusként, kivéve a legenergiásabb sejtekben, például a galambok repülési izmaiban, ahol először fedezték fel. A legtöbb cellában a Krebs-ciklus inkább körforgalomhoz hasonlít, mint ciklushoz, ahol a dolgok különböző pontokon jönnek be és mennek ki. És ez egy körforgalom, ami mindkét irányban haladhat, szóval kicsit rendetlen.
Hogyan függött össze az oxigén növekedése a metabolikus fluxus kedvező irányával és az első többsejtű állatok fejlődésével?
Úgy tűnik, hogy az első állatok akkor fejlődtek ki, amikor az oxigénszint az idő nagy részében nagyon alacsony volt. Úgy mászkáltak a szulfiddal teli sárban, mint a gázok a csatornában. Ezeknek a korai férgeknek némi oxigénre volt szükségük a felkúszáshoz, de méregteleníteniük kellett ezt a sok szulfidot, és sok szén-dioxiddal kellett megküzdeniük a környezetükben.
Eszembe jutott, hogy ezt csak úgy teheti meg, ha különböző típusú szöveteket használ, amelyek különböző feladatokat látnak el. Amint mászkálsz, szükséged van izmokra, és szükséged van valamilyen légzőrendszerre. Ez két különböző típusú szövet, amelyek közül az egyiknek vissza kell tartania az oxigént, és biztosítania kell azt, amikor szüksége van rá, míg a másik oxigén hiányában próbál működni. Különböző módon kell elvégezniük a biokémiájukat, különböző áramlásokkal a Krebs-ciklusukon. Kénytelen vagy két-három dolgot egyszerre csinálni.
Ezzel szemben létezett az egyszerű organizmusoknak ez a titokzatos csoportja, az úgynevezett Ediacaran fauna. Körülbelül 200 méter mélyen éltek az óceánban, és közvetlenül a kambriumi robbanás előtt, körülbelül 540 millió évvel ezelőtt kihaltak, amikor a környezet oxigénszintje csökkent. Az ediacarai faunának nem volt nagy szöveti differenciálódása, és egyszerre csak egy dolgot tudtak biokémiailag elvégezni. Amikor az oxigénszint közvetlenül a kambrium előtt csökkent, nem tudtak alkalmazkodni az új környezethez.
De amint több szövete van, párhuzamosan is végezhet dolgokat. Kiegyensúlyozhatja, amit ez a szövet csinál, azzal, amit a szövet csinál. Az energiát és a bioszintézist egyszerre nem lehet egyformán elvégezni – könnyebb az egyiket vagy a másikat elvégezni. Ez arra kényszerít bennünket, hogy a különböző szövetekben eltérő anyagcserével rendelkezzünk.
Tehát a szöveti differenciálódás nem csak arról szól, hogy olyan gének vannak, amelyek azt mondják: „Ebből máj lesz” vagy „Idegszövet lesz belőle”. Olyan életmódot tesz lehetővé, amely korábban nem volt lehetséges, és lehetővé tette az első férgek számára, hogy átvészeljék a rossz körülményeket, amelyek minden mást elpusztítottak. A kambriumi robbanás ezt követően történt. Amikor az oxigénszint végre megemelkedett, hirtelen ezek a több szövettel rendelkező, megdicsőült férgek voltak az egyetlen bemutató a városban.
Ez kapcsolódik néhány rákkal kapcsolatos elképzeléséhez. Az 1970-es évek óta a rákos megbetegedések gyógyításával és megelőzésével foglalkozó orvosbiológiai intézmények többsége az onkogénekre összpontosít. Ön mégis azzal érvel, hogy a rák nem annyira genomi betegség, mint inkább anyagcsere. Meg tudod magyarázni, hogy miért?
Körülbelül 10 évvel ezelőtt a rákos közösséget lenyűgözte az a felfedezés, hogy egyes rákos megbetegedések esetében a mutációk a Krebs-ciklus egyes részei visszafelé haladhatnak. Ez elég sokkoló volt, mert a Krebs-ciklust általában úgy tanítják, hogy csak előre pörög, hogy energiát termeljen. Kiderült azonban, hogy bár egy rákos sejtnek valóban szüksége van energiára, valójában még többre van szüksége, az a szénalapú építőkövei a növekedéshez. Így az onkológia egész területe a Krebs-ciklus megfordítását egyfajta anyagcsere-átvezetésnek kezdte, amely elősegíti a rákos sejtek növekedését.
Ez a felfedezés annak a ténynek az újraértelmezését is okozta, hogy a rákos sejtek elsősorban az úgynevezett aerob glikolízis révén nőnek. Valójában a rákos sejtek a mitokondriumokban lévő oxigén elégetéséről légzés céljából az élesztősejtekhez hasonló energiatermelésre váltanak át, még oxigén jelenlétében is. Amikor Otto Warburg közel 100 évvel ezelőtt beszámolt erről, az energia oldalára összpontosított. De a rákos közösség most úgy látja, hogy ez a változás a növekedésről szól. Az aerob glikolízisre való átállással energiatermelés céljából a rákos sejtek felszabadítják mitokondriumaikat más célokra. A rákos sejtek bioszintetikus mitokondriumokkal rendelkeznek, amelyek az élet építőköveit alkotják.
Igaz, hogy a rákos megbetegedések során onkogén mutációkat látunk. De a rákot nem egyszerűen valamilyen genetikailag determinisztikus mutáció okozza, amely arra kényszeríti a sejteket, hogy megállás nélkül tovább növekedjenek. Az anyagcsere is fontos, hogy megengedő környezetet biztosítson a növekedéshez. A növekedés ebben az értelemben a gének előtt áll.
Mi tesz minket sebezhetőbbé a rákkal szemben, ahogy öregszünk, ha ez nem a mutációk felhalmozódása?
Úgy gondolom, hogy a légzés minden olyan károsodása, amely lelassítja a Krebs-ciklust, nagyobb valószínűséggel fordul elő bioszintézisbe. Ahogy öregszünk, és mindenféle sejtkárosodás felhalmozódik, anyagcserénk központi része valószínűleg nagyobb valószínűséggel kezd visszafelé haladni, vagy nem halad előre olyan hatékonyan. Ez azt jelenti, hogy kevesebb energiánk lesz; ez azt jelenti, hogy elkezdünk hízni, mert elkezdjük a szén-dioxidot, amit kilélegzünk, visszaforgatni szerves molekulákká. Az olyan betegségek kockázata, mint a rák, megnő, mert olyan anyagcserénk van, amely hajlamos az ilyen növekedésre.
A gerontológiai közösség 10-20 éve beszél erről. Az életkorral összefüggő betegségek legnagyobb kockázati tényezője nem a mutációk; az öregség. Ha meg tudnánk oldani az öregedés hátterében álló folyamatokat, akkor a legtöbb korral összefüggő betegséget meg tudnánk gyógyítani. Sok tekintetben ijesztően egyszerűnek tűnik. Tényleg hirtelen 120 vagy 800 évig fogunk élni? Nem látom, hogy hamarosan megtörténik. De akkor az a kérdés, hogy miért ne?
Miért öregszünk? Mi okozza a rögzítő sejtkárosodást?
Az elmúlt öt-hat évben felfedeztük, hogy a Krebs-ciklus köztes termékei erős jelek. Tehát ha a ciklus lelassul, és elkezd visszafelé haladni, akkor elkezdjük felhalmozni a közbenső termékeket, és a szukcináthoz hasonló dolgok elkezdenek kivérezni a mitokondriumokból. Több ezer gént kapcsolnak be és ki, és megváltoztatják a sejtek epigenetikai állapotát. Az öregedés tükrözi az anyagcsere állapotát.
Hajlamosak vagyunk megfeledkezni arról, hogy az anyagcsere másodpercenként 20 milliárd reakciót foglal magában, a test minden egyes sejtjében. A molekulák mennyisége, amelyek folyamatosan átalakulnak ezeken az útvonalakon, beleértve a Krebs-ciklus szívét is, elsöprő. Ez a reakciók kérlelhetetlen folyója. Nem tudjuk megfordítani az áramlását, de remélhetjük, hogy egy kicsit jobban átvezetjük a bankok között.
