A hasnyálmirigy ductalis adenokarcinómáját (PDAC) nem immunogénnek tekintik, és a vizsgálatok azt mutatják, hogy a PD1 és CTLA4 immunellenőrzőpont-terápiákkal (ICT-k) szemben ellenálló. Ez részben a kor immunszuppresszív állapotainak köszönhető, de a rezisztencia mögött meghúzódó mechanizmusok nem teljesen ismertek.
Egy új tanulmányban a The A Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpontja felfedeztek egy új immunterápiás kombinációt, amely mind a T-sejtekben, mind a mieloid szuppresszor sejtekben ellenőrző pontokat céloz meg, és amely sikeresen átprogramozta a tumor immun mikrokörnyezetét (TIME), és jelentősen javította a daganatellenes válaszokat a hasnyálmirigyrák preklinikai modelljeiben.
A nagydimenziós immunprofilok segítségével egér- és emberi hasnyálmirigyrákban a tudósok alaposan megvizsgálták a betegség mechanizmusait. immunterápiás rezisztencia. Meghatározták a lehetséges terápiás célpontokat is.
Felfedezték, hogy sok különböző TIME immunszuppresszív folyamat blokkolása jelentősen növelte a túlélési arányt a laboratóriumi állatokban, ami potenciális terápiás megközelítést sugall ennek a rendkívül halálos és ellenállónak a számára. rák.
Ronald DePinho levelező szerző, MD, a rákbiológia professzora elmondta: „Ez a hármas kombinációs terápia példátlan gyógyító reakciót eredményezett modelljeinkben. Az uralkodó nézet az volt, hogy a hasnyálmirigyrák áthatolhatatlan immunterápia, de ez a preklinikai vizsgálat azt mutatja, hogy sebezhető lehet a megfelelő kombinációs terápiával szemben. Ezen túlmenően ezeknek a célpontoknak a jelenléte a humán hasnyálmirigyrák mintákban felveti annak lehetőségét, hogy az ilyen terápiás kombinációk egy napon segíthetnek betegeinken.”
A kutatók elvégezték annak vizsgálatát, hogy a különböző immunterápiák hogyan befolyásolják az IDŐT egysejtű RNS szekvenálás és nagydimenziós immunológiai profilalkotás. Felfedeztek két olyan immunológiai ellenőrzőpont fehérjét, amelyek lényegében az elhasználódott T-sejtekben expresszálódnak: a 41BB-t és a LAG-t.
Amikor a kutatók ezeket az ellenőrző pontokat célzó antitesteket tesztelték, azt találták, hogy a 41BB agonistával és LAG3 antagonistával kezelt modellek lassabb tumorprogressziót, magasabb szintű daganatellenes immunitást mutattak, és szignifikánsan magasabb túlélési arányt mutattak, mint akár önmagában, akár más ellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelésnél. Nevezetesen, az anti-PD1 vagy anti-CTLA-4 terápia hatékonyságának hiánya ezekben a preklinikai vizsgálatokban szorosan megegyezett a humán adatokkal.
A kutatók megerősítették e két terápiás célpont jelenlétét emberben hasnyálmirigyrák mintákat, és azt találták, hogy a vizsgált betegek 81%-ánál, illetve 93%-ánál voltak LAG3-at, illetve 41BB-t expresszáló T-sejtek.
A kutatók megvizsgálták a TIME átprogramozására tett kísérleteket is, hogy a daganatokat érzékenyebbé tegyék az immunterápiára, mivel ez a kettős terápiás kombináció nem tudta teljesen felszámolni a kialakult rákot. Számos mieloid eredetű szupresszor sejt (MDSC) expresszálta a CXCR2-t, egy olyan fehérjét, amely az immunszuppresszív sejtek vonzásához kapcsolódik, és jelen volt a kiindulási TIME-ban. A CXCR2 gátlás megakadályozta a tumor kialakulását és csökkentette az MDSC migrációt; azonban nem volt gyógyító. A kutatókat arra ösztönözték, hogy dolgozzanak ki egy olyan kombinációt, amely a 41BB-t, a LAG3-at és a CXCR2-t célozza meg.
Ez a hármas kombináció a tumor teljes regresszióját és a teljes túlélés javulását eredményezte a preklinikai modellek 90%-ában. Egy szigorúbb laboratóriumi modellben, amely több spontán kialakuló daganatot fejleszt ki nagyobb kezelési rezisztenciával, a kombináció az esetek több mint 20%-ában teljes tumorregressziót ért el.
Levelező szerző Ronald DePinho, MD, a rákbiológia professzora, mondott, „Ezek biztató eredmények, különösen figyelembe véve a hatékony immunterápiás lehetőségek hiányát a hasnyálmirigyrákban. Több szinergikus mechanizmus megcélzásával, amelyek akadályozzák a immunválasz, esélyt adhatunk a T-sejteknek, hogy megtámadják ezeket a daganatokat. Természetesen még látnunk kell, hogy ez a kombináció hogyan válik biztonságos és hatékony kezeléssé a klinikán, és felkérünk más kutatókat, hogy építsenek ezekre az eredményekre. Optimisták vagyunk abban, hogy a hasnyálmirigyrákok és remélhetőleg más nem immunogén rákok végső soron sebezhetővé válhatnak a kombinált immunterápiával szemben.
Journal Reference:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang és mások. A 41BB és LAG3 T-sejt-ellenőrző pontok és a CXCR1/CXCR2 mieloid sejt célba vétele daganatellenes immunitást és tartós választ eredményez hasnyálmirigyrákban. Természet rák, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
