A biokompatibilis fókuszált ultrahang célzottan szállítja a rákgyógyszereket

Újra kiadta Platón

Követő: 0

Ellenőrzött rakományleadás fókuszált ultrahang segítségével — **Ellenőrzött kibocsátás** A bal oldali injekciós üveg egy mechanoforba kötött fluoreszcens pigmenttel rendelkező oldatot tartalmaz. A jobb oldali fiolában a pigment kioldódott a mechanoforból fókuszált ultrahang hatására. (Udvarias: Caltech)

A biológiai környezetben zajló kémiai reakciók távvezérlése sokféle orvosi alkalmazást tesz lehetővé. Például az a képesség, hogy a kemoterápiás gyógyszereket célpontra bocsátják ki a szervezetben, segíthet megkerülni az ezekkel a mérgező vegyületekkel kapcsolatos káros mellékhatásokat. Ezzel a céllal a California Institute of Technology kutatói (Caltech) egy teljesen új gyógyszeradagoló rendszert hoztak létre, amely ultrahang segítségével diagnosztikai vagy terápiás vegyületeket bocsát ki pontosan akkor és ott, amikor és ahol szükség van rájuk.

A platform, amelyet a laboratóriumban fejlesztettek ki Maxwell Robb és a Mihail Shapiro, olyan erőérzékeny molekulákon alapul, amelyek mechanoforokként ismertek, amelyek fizikai erőhatás hatására kémiai változásokon mennek keresztül, és kisebb rakománymolekulákat szabadítanak fel. A mechanikai ingert fókuszált ultrahanggal (FUS) lehet biztosítani, amely mélyen behatol a biológiai szövetekbe, és szubmilliméteres pontossággal alkalmazható. A módszerrel kapcsolatos korábbi tanulmányok azonban nagy akusztikus intenzitást igényeltek, ami felmelegedést okoz, és károsíthatja a közeli szöveteket.

Az alacsonyabb – és biztonságosabb – ultrahang intenzitás használatának lehetővé tétele érdekében a kutatók a gázvezikulák (GV) – levegővel töltött fehérje nanostruktúrák – felé fordultak, amelyek ultrahang kontrasztanyagként használhatók. Feltételezték, hogy a GV-k akusztikus-mechanikus átalakítóként működhetnek az ultrahang energia fókuszálására: ha FUS-nak vannak kitéve, a GV-k kavitáción mennek keresztül, és az így keletkező energia aktiválja a mechanofort.

"Az ultrahanggal történő erő alkalmazása általában nagyon intenzív körülményektől függ, amelyek apró oldott gázbuborékok összeomlását idézik elő" - magyarázza az első szerző. Molly McFadden sajtónyilatkozatában. „Az összeomlásuk a mechanikai erő forrása, amely aktiválja a mechanofort. A hólyagok fokozott érzékenységgel rendelkeznek az ultrahangra. Használatukkal azt találtuk, hogy ugyanaz a mechanofor aktiválás sokkal gyengébb ultrahang mellett is elérhető."

Eredményeikről a Proceedings of the National Academy of Sciences, a kutatók bebizonyítják, hogy ez a megközelítés távolról kiválthatja a rakománymolekulák felszabadulását mechanofor-funkcionalizált polimerekből biokompatibilis FUS segítségével.

Gyógyszerszállítás fejlesztése

McFadden és munkatársai először azonosították a biztonságos ultrahang paramétereket fiziológiai alkalmazásokhoz. A 330 kHz-es FUS-szal végzett kísérletek biológiailag kompatibilis felső határt, 1.47 MPa csúcs negatív nyomást mutattak ki 4.5%-os munkaciklus mellett (3000 ciklus impulzusonként), ami 3.6 W/cm akusztikus intenzitást eredményezett.². Egy szövetutánzó gélfantomban ezek a paraméterek mindössze 3.6 °C-os maximális hőmérséklet-emelkedéshez vezettek.

A kutatók ezután azt vizsgálták, hogy a FUS képes-e aktiválni a mechanofortartalmú polimereket ezekkel a biokompatibilis paraméterekkel. Tanulmányozták a PMSEA polimert, amely egy láncközpontú, fluorogén kis molekulával megtöltött mechanoforot tartalmaz. Ennek a polimernek a híg oldatát biokompatibilis FUS-nak kitéve GV-k jelenlétében a fluoreszcencia erős növekedését eredményezte, ami a hasznos teher sikeres felszabadulását jelzi – körülbelül 15%-os felszabadulás 10 perces FUS-expozíció után. Fontos, hogy a GV-k nélküli FUS-expozíció nem váltott ki fluorogén választ, megerősítve, hogy a GV-k alapvető szerepet játszanak akusztikus-mechanikus átalakítóként.

Ezt követően a kutatók azt vizsgálták, hogy a rendszer alkalmas-e a mechanikusan kiváltott gyógyszerleadásra. Konjugálták a kamptotecin kemoterápiás szert a mechanoforhoz, amelyet polimerizáció követett a PMSEA-CPT létrehozása érdekében, és FUS-t használtak a szabályozott felszabadulás biztosítására. 10 perces biokompatibilis FUS plusz GV-nek való expozíció után a kamptotecin körülbelül 8%-a szabadult fel. Amint azt a fluorogén molekulánál tapasztaltuk, GV-k hiányában nem észleltünk gyógyszer felszabadulást.

A társszerző szerint Yuxing Yao, ez az első alkalom, hogy a FUS-ról bebizonyosodott, hogy képes szabályozni egy adott kémiai reakciót biológiai környezetben. "Korábban az ultrahangot használták dolgok megzavarására vagy mozgatására" - mondja Yao. "De most megnyitja ezt az új utat számunkra a mechanokémia segítségével."

Annak érdekében, hogy felmérjék a platform jövőbeni potenciálját a betegek célzott kemoterápiájában, a kutatók megvizsgálták a platform citotoxicitását. in vitro limfoblasztszerű Raji sejteken. A korábban FUS-nak és GV-nek kitett PMSEA-CPT-vel két napig inkubált sejtek életképessége jelentős csökkenést mutatott. Ezzel szemben nem észleltek szignifikáns citotoxicitást a PMSEA-CPT-vel inkubált sejtekben, amelyek nem voltak kitéve FUS-nak vagy PMSEA-CPT-nek FUS-nak, de GV-k nélkül.

A fényvezérelt beültethető eszköz programozható gyógyszeradagolást tesz lehetővé

"A vizes közegben lévő polimerek molekuláris terhelésének mechanikusan kiváltott felszabadulása szemlélteti ennek a megközelítésnek az erejét a nem invazív biológiai képalkotásban és a polimermechanokémia terápiás alkalmazásaiban" - írják a kutatók. "Tágabb értelemben ez a tanulmány egy megközelítést mutat be meghatározott kémiai reakciók távvezérlésére orvosbiológiailag releváns körülmények között, a FUS által biztosított térbeli pontossággal és szöveti penetrációval."

Az ellenőrzött laboratóriumi körülmények között végzett kezdeti teszteket követően a kutatók most azt tervezik, hogy élő szervezetekben tesztelik platformjukat. „Azon dolgozunk, hogy ezt az alapvető felfedezést lefordítsuk in vivo gyógyszerek bejuttatására és más orvosbiológiai technológiákra vonatkozó alkalmazások” – mondja Robb Fizika Világa.