KÁPELDOMB – Az UNC Orvostudományi Iskola tudósai azt a meglepő felfedezést tették, hogy az EdU nevű molekulát, amelyet laboratóriumi kísérletekben általában DNS jelölésére használnak, az emberi sejtek valójában DNS-károsodásként ismerik fel, ami egy elszabadult DNS-javítási folyamatot indít el, amely végül végzetes az érintett sejtekre, beleértve a rákos sejteket is.
A felfedezés, amelyet a Proceedings of the National Academy of Sciences, rámutat annak lehetőségére, hogy az EdU-t a rákkezelés alapjaként használják, tekintettel annak toxicitására és a gyorsan osztódó sejtekkel szembeni szelektivitására.
"Az EdU váratlan tulajdonságai azt sugallják, hogy érdemes lenne további vizsgálatokat végezni a benne rejlő lehetőségekről, különösen az agydaganatok ellen" - mondta a tanulmány vezető szerzője. Aziz Sancar, MD, PhD, Sarah Graham Kenan, az UNC Orvostudományi Iskola biokémia és biofizika professzora és az UNC Lineberger Átfogó Rákkutató Központ tagja. „Szeretnénk hangsúlyozni, hogy ez egy alapvető, de fontos tudományos felfedezés. A tudományos közösségnek sok munka vár annak kiderítésére, hogy az EdU valóban fegyverré válhat-e a rák ellen.”
Aziz Sancar, MD, PhD (UNC-CH fotó)
Az EdU (5-etinil-2′-dezoxiuridin) lényegében egy népszerű tudományos eszköz, amelyet először 2008-ban szintetizáltak a timidin DNS-építőelemének analógjaként vagy kémiai utánzójaként – amely a „T” betűt jelenti az adenin DNS-kódjában. A), citozin (C), guanin (G) és timin (T). A tudósok laboratóriumi kísérletekben EdU-t adnak a sejtekhez, hogy helyettesítsék a DNS-ben található timidint. Más timidin analógokkal ellentétben kényelmes kémiai „fogantyúval” rendelkezik, amelyhez a fluoreszcens szonda molekulák szorosan kötődnek. Így viszonylag egyszerűen és hatékonyan használható DNS jelölésére és nyomon követésére, például a sejtosztódás során a DNS-replikáció folyamatának tanulmányozására.
2008 óta a tudósok ilyen módon használják az EdU-t eszközként, amint azt több ezer tanulmányban közzétették. Sancar, aki 2015-ben elnyerte a kémiai Nobel-díjat a DNS-javítás terén végzett alapvető munkájáért, egy ilyen tudós. Amikor laborja elkezdte használni az EdU-t, csapata váratlanul azt észlelte, hogy az EdU-jelölt DNS DNS-javító reakciót vált ki még akkor is, ha nem volt kitéve DNS-károsító anyagoknak, például ultraibolya fénynek.
„Ez elég sokk volt” – mondta Sancar. – Ezért úgy döntöttünk, hogy tovább kutatjuk.
A furcsa megfigyelést követően a csapat felfedezte, hogy az EdU máig tisztázatlan okokból olyan módon változtatja meg a DNS-t, hogy az úgynevezett nukleotid-kivágásos javítást vált ki. Ez a folyamat magában foglalja a sérült DNS egy rövid szakaszának eltávolítását és egy helyettesítő szál újraszintézisét. Ez az a mechanizmus, amely helyreállítja a legtöbb károsodást az ultraibolya fény, a cigarettafüst és a DNS-módosító kemogyógyszerek okozta károkat. A kutatók nagy felbontásban térképezték fel az EdU által kiváltott kivágási javítást, és azt találták, hogy a genomban előfordul, és láthatóan újra és újra előfordul, mivel minden új javító szál tartalmaz EdU-t, és így újból kiváltja a javítási választ.
Köztudott volt, hogy az EdU mérsékelten mérgező a sejtekre, bár toxicitásának mechanizmusa rejtély volt. A csapat eredményei határozottan azt sugallják, hogy az EdU megöli a sejteket azáltal, hogy egy elszabadult, hiábavaló kivágási javítási folyamatot indukál, ami végül arra készteti a sejtet, hogy az apoptózisnak nevezett programozott sejthalál folyamaton keresztül befejezze magát.
Ez a felfedezés önmagában is érdekes volt, mondta Sancar, mert azt sugallta, hogy a DNS jelölésére az EdU-t használó kutatóknak figyelembe kell venniük az elszabadult kimetszés javítását.
"Amikor beszélünk, kutatók százai és talán ezrei használják az EdU-t a DNS-replikáció és a sejtburjánzás tanulmányozására laboratóriumi kísérletekben anélkül, hogy tudnák, hogy az emberi sejtek DNS-károsodásként érzékelik" - mondta Sancar.
Sancar és munkatársai arra is rájöttek, hogy az EdU tulajdonságai egy hatékony agyrák gyógyszer alapjává tehetik, mivel az EdU csak az aktívan osztódó sejtekben épül be a DNS-be, míg az agyban a legtöbb egészséges sejt nem osztódik. Így elvileg az EdU elpusztíthatná a gyorsan osztódó rákos agysejteket, miközben kíméli a nem osztódó, egészséges agysejteket.
Sancar és csapata azt reméli, hogy további együttműködést folytathatnak más kutatókkal, hogy megvizsgálják az EdU rákellenes szerként való tulajdonságait.
"Korábbi tanulmányok már találtak bizonyítékot arra, hogy az EdU elpusztítja a rákos sejteket, beleértve az agyráksejteket is, de furcsa módon senki sem követte ezeket az eredményeket" - mondta Sancar.
(C) UNC-CH
