Megállíthatjuk a szív öregedését? Ez a mérföldkőnek számító genetikai vizsgálat a kezdet

A szívek nem arra valók, hogy összetörjenek. De az életkorral ez megtörténik. Még egészséges táplálkozás és testmozgás mellett is, ahogy korunk lassan felfelé ível, az eltömődött artériák, a törékeny erek és végső soron a szívelégtelenség kockázata is nő.

Miért?

A tudósok régóta próbálják megfejteni azt a rejtélyt, hogy az öregedés miként kapcsolódik a szívbetegségek megnövekedett kockázatához, amely korunk egyik fő gyilkosa. Ez egy nehéz probléma: számos biológiai szempont, amelyek a természeten átívelve ápolják, finoman befolyásolhatják a szív egészségét. A rejtély megfejtésére néhány kísérlet több mint fél évszázadon át tartott, és több százezer emberre terjedt ki.

A jó hírek? Vannak nyomaink. Az életkor előrehaladtával a szívsejtek drasztikusan megváltoztatják működésüket, végül küzdenek az összehúzódással és az elengedéssel. Egy új tanulmány kiadva A természet öregedése mélyen megvizsgálta a genetikai kódot, hogy megfejtse, miért történik ez.

Egy tucat, 0 és 82 év közötti önkéntessel kiindulva a csapat 56 szívizomsejt vagy kardiomiocita teljes genomját szekvenálta. Az eredmény az első tájkép az öregedő szív genetikai változásairól. Ahogy öregszünk, a szívet DNS-szinten kétszeres ütés éri. A sejtek genetikai kódja fizikailag megbomlik, miközben a DNS-javító képességük erodálódik.

Ez hatalmas meglepetés. Az agysejtekhez hasonlóan a kardiomiociták jelentik a biológiai végjátékot, mivel már nem tudnak újabb és fiatalabb utódokra osztódni. Az ilyen típusú sejteknek általában van egyfajta védő „páncéljuk”, mivel kevésbé érzékenyek a mutációkra.

Nem így a kardiomiociták esetében. A neuronokhoz képest a sejtek gyorsan felhalmozzák a DNS-sérüléseket az életkorral, és háromszor gyorsabban, annak ellenére, hogy a neuronok rendkívül bonyolult és különösen kényes sejttípusok.

„Ahogy öregszik, és egyre több mutációt kap, olyan káros hatások lépnek fel, amelyek a szívet a betegség fordulópontján túlléphetik.” mondott a tanulmány szerzője, Dr. Ming Hui Chen, a Bostoni Gyermekkórház kardiológusa. "Előfordulhat, hogy ez olyan pontra érkezhet, ahol annyi DNS sérül, hogy a szív már nem tud jól verni."

Az eredmények madártávlatból nyújtanak képet az öregedő szívről. Mint egy rejtvény, „paradigmát adnak az öregedés szívműködési zavarokra gyakorolt ​​hatásának megértéséhez” – írták a szerzők.

Nyugodj meg a szíved

A kardiomiociták kemény lények. Képzeljen el egy pumpát, amely automatikusan és megbízhatóan csak a megfelelő mennyiségű vért spricceli ki ésszerű nyomással, hogy az egész testét tápanyagokkal locsolja. Ha bármilyen vízvezeték-szerelési munkát végzett, az nehéz. Ezek a sejtek azonban szinkronban működnek, többnyire csuklás nélkül, az egész életed során. Ez egy kényes egyensúly: a túl alacsony nyomás vagy sebesség megfosztja az agyat és más végtagokat a vértől. Túl sok, és ez olyan, mintha egy nagy kerti folyadéktömlőt nagy nyomással belefröccsennénk egy kezdő cserépben csírázó apró gyógynövénybe.

Mint egy gumi kerti tömlő, a kardiomiociták az életkorral elhasználódnak. A legtöbb szívelégtelenség 65 évnél idősebb embereknél fordul elő, még akkor is, ha viszonylag egészségesek – azaz magas vérkoleszterinszint, vérnyomás vagy bármilyen más gyakori kockázati tényező nélkül. De nem az összes.

"Néhány, a hagyományos rizikófaktorok alapján alacsony vagy közepes kockázatú egyének továbbra is szívbetegségben szenvednek, ami arra utal, hogy további, azonosítatlan tényezők is fontosak lehetnek" - írták a szerzők. Mi más vezethet a szívbetegséghez az idősebb lakosság körében?

Oldja fel a szívem DNS-ét

A kérdés megválaszolásakor a csapat egy erőteljes genetikai eszközhöz fordult: az egysejtű szekvenáláshoz, amely minden elemzett sejt DNS-láncát átírja. A technika megragadja az egyéniséget – például a genetikai és egyéb változásokat –, amelyek egyébként elbizonytalanodnának, ha több száz sejtet elemeznének és átlagolnának egyszerre.

A sejt genomjának diverzitása volt a vizsgálati terv első és középpontja. "Ez az első alkalom, hogy szomatikus mutációkat vizsgáltak az emberi szívben egysejtszinten" - mondta a tanulmány szerzője, Dr. Sangita Choudhury.

A csapat tisztázta, hogyan változik a szívsejtek DNS-aláírása az életkorral. Az ilyen típusú mutációkat „szomatikus mutációknak” nevezik, mivel nem adhatók át a következő generációnak.

Nem minden sejt egyformán épül fel. Egyesek, mint például a májsejtek, jó mennyiségű károsodást képesek kezelni, és feltöltik magukat. Mások, például a kardiomiociták, már nem tudnak osztódni, és maguknak kell elviselniük a DNS-károsodást. Az életkor előrehaladtával ezek a sejtek genetikai mutációkat halmozhatnak fel. Trükkösek: a legtöbbnek nincs nyilvánvaló hatása, de egyesek, mint egy horrorfilmes gazember, képesek csendben rákossá válni, vagy akár meg is ölhetik a sejteket. Ezeket a mutációkat korábban összefüggésbe hozták a koszorúér-betegséggel, amely az életkor előrehaladtával a szívproblémák egyik fő oka.

A szívbetegséghez vezető mutációs jelek megragadásával a csapat mélyen belemerült a csecsemőkortól az idősekig terjedő adományozott szívek génjébe. A sejtmagok – a DNS-t tartalmazó, kerek, sárgabarackmag-szerű szerkezet – izolálásával kiértékelték módszerüket, majd három különböző korcsoportból származó genetikai szekvenciákat hasonlítottak össze.

Egy fő különbségre összpontosítottak: az egynukleotidos mutációkra (más néven egynukleotidos polimorfizmusoknak vagy SNP-knek). Ezek a változtatások egyszerűek: egybetűs csere a genomban, nem pedig mondjuk egy teljes darab, amelyet megfordítanak vagy megkettőznek. Az SNP-k összességében értékelve rengeteg információt tartalmaznak. Ezek a szomatikus mutációk leggyakoribb formája.

Mint a világtérképen utazásokat jelölő tűk, elegendő SNP-mutációval, lehetséges egy teljes „térkép” vagy aláírás összeállítása, amely meghatározott biológiai folyamatokhoz vagy betegségekhez kapcsolódik. Például van egy térkép a dohányzáshoz vagy a DNS-javítási problémákhoz kapcsolódó sejtelváltozásokról.

"A mutációs aláírások és kialakulási mechanizmusuk megértése elvezethet bennünket a DNS-károsodás és a betegség progressziójának mechanizmusának felfedezéséhez az öregedő szívben" - mondták a szerzők.

A közel 60 mintát szekvenálva a csapat egy algoritmuson dolgozott az adatok elemzésére, összehasonlítva azokat egy jól ismert COSMIC nevű rákszignatúra adatbázissal. A DNS-módosítások az életkorral növekedtek, és a mutációtípusok négy különböző típusú aláírásba illeszkedtek. Az A aláírás például felcserélte a DNS C és T betűit. Habár ez nem hangzik túl soknak, képzelje el, hogy ebben a cikkben az összes C betűt T-re cseréli, vagy fordítva – az egész szöveget tönkretenné.

Tovább vizsgálva az aláírások molekuláris hátterét, a csapat egy lehetséges bűnöst talált a szív öregedésében és diszfunkciójában: az oxidatív stresszt. A sejtek normális anyagcseréjének szerencsétlen melléktermékei ezek a molekulák kis ágyúgolyóként viselkednek, pusztítást okozva a sejtekben, a DNS-ben és azok membránjain belül. Míg a fiatalabb sejtek általában képesek kivédeni az ördögi támadásokat, az idősebbek fokozatosan elvesztik ezt a képességüket. Az eredmény nem szép. A szívsejtek például sérült DNS-betűkkel végződhetnek, miközben a genomjavító mechanizmusuk megsemmisül.

Bizonyos értelemben ez nem is olyan meglepő – mondta Chen. „Mivel a szív mindig pumpál, sok energiát használ fel”, ami olyan vegyi anyagokat termel, amelyek károsíthatják a DNS-t. Megdöbbentő volt a szív különleges képessége a károk kivédésére. A kardiomiociták képesek megkétszereződni kromoszómáikon, pufferelve a DNS-üket ért könyörtelen támadásokat.

Egyelőre a tanulmány csak azt mutatja, hogy a szomatikus mutációk az életkorral növekednek, ami korrelál a sérült szívsejtekkel. Akár DNS betűcsere okoz szívsérülések meghatározása még várat magára. A tanulmány azonban az első a szívbetegségek egysejtszintű, nagy léptékű boncolgatásában. Ez olyan, mintha az amatőr távcsőről a James Webb űrteleszkópra lépnénk – most már minden egyes sejtet elemezhetünk, akár egy csillagot az égen, ha DNS-ét elemezzük egy öregedő szívben.

A szívizomsejteket leszámítva: „A szív különböző sejttípusait is szeretnénk megvizsgálni” – mondta Choudhury. "Csak a jéghegy csúcsát érintettük."

Kép: AnaitSmi / Shutterstock.com