Az androgéndeprivációs terápia (ADT) a metasztatikus prosztatarák fő kezelése, de a kasztráció-rezisztens prosztatarák (CRPC) progressziója szinte általános. Az elmúlt években erős androgénreceptor-gátlókat (AR) fejlesztettek ki, köztük az AR antagonistát, az enzalutamidot.
Bár a legtöbb esetben sikeresek, ezek a gyógyszerek végül leállíthatják a hatásukat, korlátozott ismereteink vannak arról, hogyan történik ez a változás. Egy új tanulmány a University of Michigan A Rogel Cancer Center azt sugallja, hogy az androgénreceptor-inhibitorok alapvetően átalakíthatják és átalakíthatják a prosztatadaganatok működését, és bizonyos esetekben még agresszívebbé is tehetik azokat.
Joshi Alumkal, M.D., a Wicha család onkológiai professzora és belgyógyászati professzora, akinek csapata az Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute Zheng Xia laboratóriumával együttműködve vezette ezt a kutatást, elmondta: „A klinikán jelenleg a legnagyobb kielégítetlen szükséglet az, hogy megértsük az androgénreceptorokat célzó gyógyszerekre rezisztenssé váló daganatok megoldásait, így meg tudjuk határozni, hogyan kezeljük a legjobban azt a beteget, akinek a daganata növekedni kezdett.”
„Ha az enzalutamid már nem működik, korlátozottak a lehetőségek. Nem tudjuk, hogyan és miért válik a legtöbb daganat ellenállóvá.”
A tudósok először is meg akarták érteni, mi volt jelen ezekben a daganatokban, és mi történt azután, hogy az enzalutamid-kezelés hatására a daganatok növekedni kezdtek. A betegeket egy hosszú távú vizsgálatba vonták be, hogy metasztatikus biopsziát gyűjtsenek, mielőtt és miután a daganat terápiás rezisztenciát mutatott volna ki. A tudósok 21 betegtől vettek ismételt mintát, ami lehetővé tette számukra, hogy megértsék az egyes betegek daganataiban játszó mechanizmusokat.
Alumkal azt mondja, „Ez a megfelelő metasztatikus biopsziák legnagyobb gyűjteménye az enzalutamid előtt és után. A gyógyszerekkel szembeni rezisztencia megértése érdekében a kutatók gyakran mintákat gyűjtenek egyes betegektől a kezelés előtt, és egy másik csoporttól, akiknek daganatai kezelésre rezisztensek. Ez a megközelítés azonban sokkal kevésbé pontos, mivel más jelentős különbségek is lehetnek a betegek között. Nem lehet pontosan meghatározni, hogy a különbségek köze van-e a gyógyszerexpozícióhoz, vagy inkább ahhoz, hogy a daganatok egyszerűen eltérőek legyenek.
A szekvenciális mintavételi módszer világosabb képet ad arról, hogyan alakulhat ki az enzalutamid rezisztencia.
Miután az alapmintát összehasonlították az ugyanattól a betegtől származó progressziós mintával, a tudósok nem találtak jelentős génexpressziós változásokat a legtöbb daganatban.
Alumkal azt mondja, „Elég figyelemreméltó, hogy egy daganat génexpressziós programja a kezelés előtt nagyon hasonlónak tűnt az enzalutamid kezelés során. Arról beszél, hogy a legtöbb daganat milyen jól tud alkalmazkodni, és az androgénreceptor motort az enzalutamid-kezelés ellenére is bekapcsolva tartja.
De nem ez volt az egyetlen meglepetés.
A 21 eset közül háromban Alumkal és csapata mélyreható változást tapasztalt a daganatok vezetékezésében – vagy génexpressziós programjában –.
Alumkal azt mondta, „Tudtuk, hogy a daganatok néha üzemanyag-függetlenné válnak, és többé nem támaszkodnak az androgénreceptorra. Ezek a daganatok ehelyett a prosztatasejtek helyett az idegsejtekben gyakoribb génexpressziós programot kapcsolnak be, és egy agresszív formát váltanak át, amelyet neuroendokrin prosztataráknak neveznek.
„Az esetek 15 százalékában a daganatok más okból is tüzelőanyag-függetlenné váltak. Ezek a daganatok egyedi módon voltak bekötve, és leginkább a prosztatarák egy altípusával, az úgynevezett kettős negatív prosztatarákkal voltak összhangban, ami azt jelenti, hogy a daganatokban már nem volt az androgén receptor motorja. De nem váltak neuroendokrin prosztatarákká.”
„Kezdetben szinte minden prosztatadaganat gázfaló: nagymértékben üzemanyag-függő, és az androgénreceptor, mint motor hajtja. Ha hormonális kezeléssel kezelik, a legtöbb daganat üzemanyagfüggő marad, de üzemanyag-hatékonyabbá válik, és kevesebb benzinnel is messzebbre jut.”
„Munkánk azt mutatta, hogy a daganatok többsége – még az enzalutamid beadása után is – nagyon tüzelőanyag-függő marad, ami arra utal, hogy az androgénreceptor célba vételének folytatása óriási változást hozhat ezekben a daganatokban.”
Alumkal azt találta, hogy három daganat kettős negatív prosztatarákká alakult át – egy elektromos járműhöz hasonlóan. A benzinmotort egy teljesen különálló gépkészlet váltotta fel, amely lehetővé tette a daganatok növekedését és túlélését. „Az ezekből a konverter tumorokból származó kiindulási és progressziós biopsziákban talált DNS-mutációk azonosak voltak, ami határozottan arra utal, hogy az enzalutamid teljesen áthuzalozta az eredeti üzemanyag-függő daganat motorját, hogy a betegség előrehaladtával tüzelőanyag-függetlenné váljon. Drámai váltás, ha körbetekerjük a fejünket.”
Alumkal csapata olyan géneket fedezett fel, amelyek nagymértékben kifejeződtek a kiindulási daganatokban, amelyek végül kettős negatív prosztatarákká fejlődtek, annak ellenére, hogy a kiindulási daganatok hasonló megjelenésűek voltak a mikroszkóp alatt. Ez a megállapítás arra utal, hogy egyes daganatok hibrid állapotban léteznek, kezdetben üzemanyagfüggő, de hajlamosak kettős negatív prosztatarák kialakulására az enzalutamid-terápia után.
Alumkal azt mondja,, "a szekvenciális mintavételi módszer eredményei arra utalnak, hogy az enzalutamid a daganatok alkalmazkodását okozza, bizonyos esetekben drámai módon."
Alumkal megjegyzi „Az általa azonosított génaláírás előzetes, és a csapatnak még több munkája van. Mégis az a tény, hogy a DNS A konverterekben hasonló megjelenés erősen jelzi, hogy az enzalutamid átprogramozza a daganatokat. Még több dolgunk van, de lehetséges, hogy előre beazonosíthatjuk azokat a betegeket, akiknél a legnagyobb a kockázata annak, hogy daganatuk tüzelőanyag-függetlenné váljon az enzalutamidhoz hasonló gyógyszeres kezelés után.”
Journal Reference:
- Westbrook, T.C., Guan, X., Rodansky, E. et al. Az illesztett betegbiopsziák transzkripciós profilozása tisztázza az enzalutamid által kiváltott származási plaszticitás molekuláris meghatározóit. Nat Commun 13, 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
