A biológia egyik legrégebb óta fennálló kérdése az, hogy egy élőlény, amely egységes sejtekből álló embrionális foltból indul ki, hogyan alakul át idővel változatos szövetekkel rendelkező szervezetté, amelyek mindegyike saját egyedi mintázattal és jellemzőkkel rendelkezik. A válasz megmagyarázná, hogy a leopárd hogyan kapja meg a foltjait, a zebrák a csíkokat, a fák az ágakat, és a mintafejlődés sok más rejtélye a biológiában. Több mint fél évszázada ez volt a kedvelt magyarázat elegáns modell Alan Turing matematikus által javasolt kémiai jeladáson alapul, amely már megvolt sok sikert.
De egyre több tudós gyanítja, hogy Turing elmélete csak egy része a történetnek. „Véleményem szerint elvakultak vagyunk attól, hogy milyen széles körben kellene alkalmazni, pusztán a szépsége miatt” – mondta Amy Shyer, a Rockefeller Egyetem fejlődésbiológusa. Véleménye szerint központi szerepet játszhatnak azok a fizikai összehúzódási és kompressziós erők, amelyek a sejtekre hatnak növekedésük és osztódásuk során.
És most bizonyítéka van rá. Az a ben megjelent lap Sejt májusban Shyer, társszerzője és fejlődésbiológus társa Alan Rodrigues és kollégáik kimutatták, hogy a mechanikai erők arra késztethetik az embrionális csirke bőrét, hogy tüszőket hozzanak létre a tollak növekedéséhez. Ahogyan a felületi feszültség gömb alakú gyöngyökké húzhatja a vizet az üvegfelületen, úgy az embrióban lévő fizikai feszültségek is olyan mintákat hozhatnak létre, amelyek irányítják a növekedést és a génaktivitást a fejlődő szövetekben.
Ahogy egy organizmus növekszik és fejlődik, a szöveteiben lévő sejtek húzzák és nyomják egymást és a támogató fehérje vázat (extracelluláris mátrix), amelyhez bonyolultan kapcsolódnak. Egyes kutatók azt gyanították, hogy ezek az erők, párosulva a változásokkal a sejtek nyomása és merevsége, irányíthatja a bonyolult minták kialakulását. Mindeddig azonban egyetlen tanulmány sem tudták elválasztani ezeknek a fizikai erőknek a hatását a kémiai pörkölttől, amelyben párolják.
Minta kihúzása
A Rockefeller Egyetem morfogenezis laboratóriumában, amelyet közösen vezettek, Shyer és Rodrigues eltávolították a bőrt egy csirkeembrióról, és szétzúzták a szövetet, hogy széthúzzák a sejteket. Ezután egy csepp sejtoldatot helyeztek egy Petri-csészébe, és hagyták a tenyészetben növekedni. Nézték, ahogy a bőrsejtek gyűrűvé szerveződnek az edény alján – mint a sejtgömb kétdimenziós változata, amivé az embrió általában válik. A sejtek pulzálva és összehúzódva kollagénrostokat húztak fel az extracelluláris mátrixban, amelyeket maguk köré gyűjtöttek. 2 óra alatt a rostok fokozatosan forogtak, összecsomósodtak, majd szétnyomták egymást, és olyan sejtcsokorokat képeztek, amelyek tolltüszőkké váltak.
"Ez egy olyan letisztult, egyszerű kísérleti összeállítás volt, ahol gyönyörű mintát lehetett látni, és mennyiségileg szabályozni lehetett" - mondta. Brian Camley, a Johns Hopkins Egyetem biofizikusa, aki nem vett részt a vizsgálatban.
Később a sejtösszehúzódás sebességének és más változóknak a beállításával a kutatók kimutatták, hogy az embrionális tömeg fizikai feszültsége közvetlenül befolyásolta a mintát. "Úgy gondolom, hogy a legnagyobb meglepetés az volt, ahogy a sejtek ilyen nagyon dinamikus módon kölcsönhatásba léptek az extracelluláris mátrixszal, hogy létrehozzák ezeket a mintákat" - mondta Rodrigues. "Rájöttünk, hogy ez egy kölcsönös tánc a kettő között."
"Ez arra utal, hogy a kontraktilitás elegendő lehet a mintázat kialakulásához" - mondta Camley. – Ez egy igazán új, lényeges darab.
Először a mechanika, később a gének?
D'Arcy Wentworth Thompson matematikus azt javasolta, hogy a fizikai erők irányíthatják a fejlődést egészen 1917-ben. A növekedésről és a formárólThompson leírta, hogy a torziós erők hogyan szabályozzák a szarv és a fog kialakulását, hogyan jelennek meg a tojások és más üreges szerkezetek, és még a medúza és a folyadékcseppek közötti hasonlóságokat is.
De Thompson elképzeléseit később elhomályosította Turing magyarázata, amely könnyebben kapcsolódott a gének újszerű megértéséhez. Egy 1952-es tanulmányában, a „The Chemical Basis of Morphogenesis” című, két évvel a halála előtt megjelent cikkében Turing azt javasolta, hogy a minták, mint a foltok, csíkok és még a csontok faragott alakja is a csontvázban a morfogéneknek nevezett vegyi anyagok örvénylő gradiensének eredménye. kölcsönhatásba léptek egymással, mivel egyenetlenül terjedtek szét a sejtekben. Molekuláris tervként működve a morfogének olyan genetikai programokra rúgnak, amelyek ujjak, fogsorok vagy más részek kialakulását okozták.
Turing elméletét egyszerűsége miatt kedvelték a biológusok, és hamarosan a fejlődésbiológia alaptételévé vált. "Még mindig erős a molekuláris és genetikai nézet a biológia legtöbb mechanizmusáról" - mondta Rodrigues.
De valami hiányzott ebből a megoldásból. Ha a kémiai morfogének hajtják a fejlődést, mondta Shyer, akkor a tudósoknak meg kell tudniuk mutatni, hogy az egyik megelőzi a másikat – először jönnek a vegyszerek, majd a minta.
Ő és Rodrigues ezt soha nem tudták megmutatni a laborban. 2017-ben kis szeleteket vettek a csirkeembrió bőréből, és közelről figyelték, ahogy a szövet összecsomósodik, hogy tüszőt képezzenek. Közben nyomon követték a tüszőképződésben részt vevő gének aktiválódását. Azt találták, hogy a génexpresszió körülbelül ugyanabban az időben történt, amikor a sejtek összeálltak – de nem korábban.
„Ahelyett, hogy „először a génkifejezés, majd később a mechanika”, inkább olyan volt, mintha a mechanika generálta volna ezeket az alakzatokat” – mondta Shyer. Később kimutatták, hogy még a génszabályozó vegyszerek egy részének eltávolítása sem zavarta meg a folyamatot. „Ez egy ajtót nyitott ahhoz, hogy azt mondhassuk: „Hé, lehet, hogy itt valami más történik” – mondta.
A biológia aktív lágy anyaga
Shyer és Rodrigues reméli, hogy munkájuk és jövőbeli vizsgálataik segítenek feltárni a fizika szerepét, valamint vegyi anyagokkal és génekkel való kölcsönhatását a fejlesztés során.
"Tisztában vagyunk azzal, hogy a molekuláris génexpresszió, a jelátvitel és a sejtmozgásban lévő erők létrehozása elválaszthatatlanul összefügg egymással" - mondta. Edwin Munro, a Chicagói Egyetem molekuláris biológusa, aki nem vett részt a vizsgálatban.
Munro úgy gondolja, hogy az extracelluláris mátrix szerepe fontosabb, mint azt a tudósok jelenleg gondolják, bár egyre jobban felismerik a fejlődésben betöltött központibb szerepét. A legújabb kutatások összefüggésbe hozták az extracelluláris mátrix erőit például a gyümölcslégytojások fejlődésével.
Rodrigues egyetértett. „Olyan, mintha a sejtek és az extracelluláris mátrix önmagukban is anyagot alkotnának” – mondta. A kontraktilis sejtek és az extracelluláris mátrix összekapcsolódását „aktív lágy anyagként” írja le, és úgy gondolja, hogy ez egy újfajta gondolkodásmódra mutat az embrionális fejlődés szabályozásában, amely extracelluláris erőkön keresztül történik. A jövőbeni munkája során ő és Shyer azt remélik, hogy a fejlődésben lévő fizikai erők további részleteit sikerül megvilágítaniuk, és egyesíteni tudják őket a molekuláris szemlélettel.
"Régebben azt hittük, hogy ha csak egyre mélyebben és alaposabban tanulmányozzuk a genomot, akkor mindez egyértelmű lesz" - mondta Shyer, de "a fontos kérdésekre a válaszok nem biztos, hogy a genom szintjén vannak." Valaha úgy tűnt, hogy a fejlődéssel kapcsolatos döntések a gének és termékeik sejten belüli kölcsönhatása révén születnek, de a felbukkanó igazság az, hogy „a döntéshozatal történhet a sejten kívül, a sejtek egymással való fizikai kölcsönhatásain keresztül”.
