A legjobb fizika előadásban a AAPM éves közgyűléseEric Diffenderfer négy FLASH protonszállítási technikát hasonlított össze radiofizikai, radiokémiai és radiobiológiai szempontból.
A FLASH sugárterápia – a terápiás sugárzás ultranagy dózisteljesítményű leadása – lehetőséget kínál a normál szöveti toxicitás jelentős csökkentésére, miközben fenntartja a daganatellenes aktivitást. Míg eddig szinte minden tanulmány preklinikai jellegű volt, a első betegkezelés FLASH-al a Lausanne Egyetemi Kórházban 2019-ben végezték el, és a első emberen végzett klinikai vizsgálat tavaly befejeződött elhatárolás.
A legtöbb preklinikai FLASH-vizsgálat, valamint a betegek kezelése elektronokat használt. De a protonterápiás rendszerek FLASH dózisteljesítményt is képesek biztosítani, és különösen ígéretesnek bizonyulhatnak klinikai felhasználásra, mivel az elektronoknál konformabb dóziseloszlást és mélyebb daganatok kezelésének képességét kínálják. A protonnyalábokat különféle technikákkal lehet eljuttatni, amelyek különálló térbeli-időbeli dózisteljesítmény-struktúrákat hoznak létre. Tehát melyik a legoptimálisabb módja a FLASH protonsugarak szállításának?
Egy csapat vezette Eric Diffenderfer A Pennsylvaniai Egyetem kutatója számítógépes modellezést használ annak kiderítésére. Diffenderfer (az első szerző nevében bemutató Ray Yang a BC Cancer-ből) leírta a csoport munkáját annak kvantitatív meghatározására, hogy a proton dózissebességű szerkezet mely aspektusai maximalizálják a FLASH hatást.
A kutatók a proton FLASH leadásának négy módját szimulálták: ceruzasugár-szkennelés (PBS), amely a legmagasabb pillanatnyi fókusz dózisteljesítményt biztosítja; kettős szórás gerincszűrő segítségével; tartománymodulált kettős szórás egy forgó modulátorkerék segítségével; és egy hibrid PBS-RF megközelítés, amelyben a ceruzanyalábot egy gerincszűrőn keresztül vezetik át, hogy egyidejűleg minden mélységet besugározzanak.
Ezután összehasonlították e különböző FLASH-leadási módok hatását a normál szövetkímélésre. Különösen a szövetkímélő három helyettesítő mérőszámát vizsgálták: az oxigénkiürítő hatást; a szerves gyökfajok kialakulásának kinetikája; és a keringő immunsejtek túlélése.
E mérőszámok modellezéséhez mindegyik technikát arra használták, hogy egy 11x5x5 cm-es célponthoz egy 5 energiarétegből álló, térben egyenértékű, szétterített Bragg-csúcsterv készült. A FLASH ciklotron-kimenetét 500 nA-es sugáráramként határozták meg, amely körülbelül 2 Gy/ms dózisteljesítményt ad a Bragg-csúcson.
A modell a penni IBA protonterápiás rendszer gépi adatai alapján számítja ki a térbeli dóziseloszlásokat. A csapat ezután a modell kimeneteit használta fel a fent említett radiofizikai, radiokémiai és radiobiológiai paraméterek számszerűsítésére, voxelenkénti alapon. Diffenderfer megjegyezte, hogy a modell rugalmassága lehetővé teszi a paraméterek finomítását az új kísérleti bizonyítékokkal való összehasonlításhoz.
A kutatók először a sugárérzékenységi modulációt vizsgálták az oxigénhatáson keresztül: az a hipotézis, hogy az oxigénhiány ultranagy dózisteljesítmény mellett a normál szövetekben a hipoxiát utánozza, ezáltal sugárzásállóbbá teszi azokat. A Diffenderfer megmutatta, hogy ultramagas dózisteljesítményeknél a tranziens oxigénkiürülés térben és időben eltérően megy végbe, és csökkenti az effektív dózislerakódást.
A csapat kiszámította a dózisteljesítménytől függő oxigénkiürülést és -visszanyerést, és meghatározta az energialerakódást az oxigénkoncentráció függvényében mind a négy szállítási mód esetében. A hibrid PBS-RF technika mutatta a legjelentősebb lefelé irányuló eltolódást az oxigénkoncentrációban.
Az oxigén csak egy a számos dózisteljesítmény-függő faj közül, amelyek elősegítik a szerves gyökök képződését, amelyek a DNS-károsodás ismert előfutárai. Így ezután a kutatók radiokémiai sebességegyenletekkel határozták meg a szerves gyökök koncentrációját az idő múlásával, és a görbe alatti kumulatív terület a DNS-károsodás helyettesítő mérőszáma. A FLASH mind a négy szállítási mód esetében csökkentette a károsodás mértékét a megfelelő hagyományos besugárzáshoz képest.
A FLASH szövetkímélő hatásának magyarázatára javasolt másik lehetséges mechanizmus a keringő immunsejtek sugárzás által kiváltott halálának csökkentése ultramagas dózisteljesítmény mellett. Ennek kivizsgálására a csapat bevezetett egy sugárbiológiai modellt, amely figyelembe veszi, hogy a sugárzás hogyan metszi egymást a keringő vérkészlettel, hogy számszerűsítse az immunsejtek túlélését.
Az elpusztult immunsejtek arányának ábrázolása a dózisteljesítmény függvényében a négy módszer esetében azt mutatta, hogy a PBS okozza a legnagyobb sejthalált, valószínűleg azért, mert ez teszi lehetővé a legtöbb időt a vérkészlet különböző részeinek sugárzásnak való kitételére.
Optimálisnak bizonyulhat a proton FLASH a klinikai alkalmazáshoz?
Összességében mindhárom mechanikus modell megegyezett a rangsorában, a legtöbb szövetkímélő a PBS-RF modellnél. A legkevésbé hatékony bejuttatási technika a PBS volt, valószínűleg a benne rejlő hosszú átfutási idők miatt (különösen az energiaréteg-váltásnál), amely jelentős oxigénpótlást, a gyökök fokozott visszatartását és az immunsejtek túlélésének csökkenését tette lehetővé.
„Meghatároztuk, hogy különbségek vannak a térbeli-időbeli dózisteljesítmény szerkezetében a különböző bejuttatási technikáknál, és azt, hogy ez hogyan befolyásolja a szövetkímélést ultramagas dózisteljesítmény mellett, finomabb módon, mint a terepi átlagos dózisteljesítmény vizsgálata” – összegezte Diffenderfer. A csapat eredményei megnyithatják az utat a protonkezelési tervek térbeli-időbeli szerkezetének jobb megértéséhez és adaptálásához a FLASH hatás maximalizálása érdekében.
