Hogyan védi meg magát az agy a vérrel terjedő veszélyektől | Quanta Magazin

Elegendő korsó sör miatt leeshetsz a bárszékről, vagy hangosan felolvashatod a 2000-es évek eleji lekvárok dalszövegét teljesen idegeneknek, mert az alkohol túljuthat a szervezet egyik legerősebb védekezőképességén. Ha valaha is részeg volt, vagy álmos volt az allergiás gyógyszerektől, akkor tapasztalta, mi történik, ha egyes molekulák legyőzik a vér-agy gátnak nevezett védelmi rendszert, és bejutnak az agyba.

Az agyon áthaladó több száz mérföldnyi kapilláris falába ágyazott gát megakadályozza, hogy a legtöbb molekula a vérben elérje az érzékeny neuronokat. Ahogy a koponya védi az agyat a külső fizikai fenyegetésektől, a vér-agy gát védi a kémiai és patogén hatásoktól.

Noha ez az evolúció fantasztikus bravúrja, ez a gát nagyon zavarja a gyógyszerfejlesztőket, akik évtizedeket töltöttek azzal, hogy szelektíven leküzdjék azt, hogy terápiás szereket juttathassanak az agyba. Orvosbiológiai kutatók szeretnék jobban megérteni a gátat, mert úgy tűnik, hogy annak kudarca a kulcsa egyes betegségeknek, és mert a gát manipulálása segíthet bizonyos állapotok kezelésének javításában.

„Sokat tanultunk az elmúlt évtizedben” – mondta Elizabeth Rhea, a Washingtoni Egyetem Medicine Memória és Agy Wellness Központ kutatóbiológusa. De „határozottan még mindig kihívásokkal kell szembenéznünk a szubsztrátok és a terápiás anyagok felhasználása terén.”

Védelem, de nem erőd

A test többi részéhez hasonlóan az agynak is keringő vérre van szüksége az alapvető tápanyagok és oxigén szállításához, valamint a hulladék elszállításához. De a vér kémiája folyamatosan ingadozik, és az agyszövet rendkívül érzékeny a kémiai környezetére. A neuronok az ionok pontos felszabadulására támaszkodnak a kommunikáció során – ha az ionok szabadon áramolhatnának ki a vérből, ez a pontosság elveszne. Más típusú biológiailag aktív molekulák is megrángathatják a kényes neuronokat, megzavarva a gondolatokat, az emlékeket és a viselkedést.

"Valójában azért van, hogy szabályozza a környezetet a megfelelő agyműködés érdekében" - mondta Richard Daneman, a San Diego-i Kaliforniai Egyetem farmakológiai docense.

Tehát a vér-agy gát védelmet nyújt, de ez nem egy különálló szerkezet, mint az erődöt körülvevő falak. Ehelyett a kifejezés az agyban lévő vérerek és a szomszédos agysejtek egyedi tulajdonságaira utal, amelyek szorosan körülveszik ezeket az ereket.

A test hajszálereinek többsége molekuláris szinten „szivárog”, hogy lehetővé tegye a tápanyagok és egyéb anyagok szabad áramlását. Permeabilitásuk döntő fontosságú az olyan szervek működéséhez, mint a vese és a máj.

De az agy véredényei magasabb, kevésbé szivárgó szabvány szerint épülnek fel. A kapillárisok falát alkotó endothel sejteket szorosan összekötő struktúrák kötik össze. A vékony, párhuzamos fehérjeszálak úgy ragasztják össze a sejteket, mint „huzalok a téglákon keresztül” – mondta Elisa Konofagou, az orvosbiológiai mérnöki és radiológiai professzor a Columbia Egyetemen. Néhány fajta molekula átjuthat, de kis mennyiségben. És többnyire nagyon kicsik és vízben oldódnak.

De az agynak sok más molekulára is szüksége van, például glükózra és inzulinra, amelyek nem tudnak beszorulni a szoros csomópontok közé. A gátat ezért pumpák és receptorok is bélelik, amelyek, mint egy elit klub kidobói, csak bizonyos molekulákat engednek be – és gyorsan kilökik a legtöbb behatolót. Magán a kapillárisfalon túl támogató sejtrétegek találhatók, beleértve a pericitákat és az asztrocitákat, amelyek szintén segítenek fenntartani a gátat és szabályozni annak permeabilitását.

Mindazonáltal, mindezen védelmi rétegek ellenére, bizonyos nemkívánatos anyagok megbízhatóan eljutnak az agyba. Az etanol, az alkoholtartalmú italok fő összetevője, egyszerűen átdiffundálhat a sejtmembránokon. Egyes molekulák túlságosan hasonlítanak a szükséges molekulákra ahhoz, hogy távol tartsák őket. Ha valaha is azon töprengett, hogy az allergia elleni, vény nélkül kapható antihisztaminok miért okoznak álmosságot, ez azért van, mert átcsúsznak a korláton, és eljutnak a neuronokhoz. (Az újabb, nem álmosító antihisztaminok nem hatolnak át a gáton, és csak a vérben lévő immunsejtekre hatnak.)

A vér-agy gát „azért van, hogy eljuttassa azt, amire az agynak szüksége van” – mondta Daneman. De nem minden agyrészre van szükség ugyanazokra a molekulákra, így a gát nem mindenhol egyforma. A szaglóburában lévő gát például másként működik, és más fehérje-összetételű, mint a hippokampuszban lévő gát, mondta Rhea.

Valójában az agy egyes részei egyáltalán nem rendelkeznek hagyományos vér-agy gáttal. A choroid plexusban, az agy nagy üregeinek szövetében, amely cerebrospinális folyadékot (CSF) termel, az erek fala sokkal szivárogtatóbb. Ennek azért kell lennie, mert a plexus érhártya „vér-CSF” gátjának naponta fél liter CSF-et kell kiválasztania az agyba, és ez a fajta kimenet nagy mennyiségű vizet, ionokat és tápanyagokat igényel a vérből.

Annak ellenére, hogy ez a védő funkció nem tökéletes, annyira univerzálisan hasznos, hogy minden összetett idegrendszerrel rendelkező szervezetben van valami vér-agy gáthoz hasonló, mondta Daneman.

Még a legyeknek és más rovaroknak is, amelyeknek nincs véredényük, van ilyen. A vér megfelelője egyszerűen átszivárog a külső vázuk belsejében lévő szerveken, de az agy megfelelője védő gliasejtekben van burkolva.

Egy "ózonréteg"

Amikor a gát lebomlik, bajhullámot hoz az agyba. A vér-agy gát „olyan, mint a Föld ózonrétege” – mondta Berislav Zlokovic, a Dél-Kaliforniai Egyetem Keck Orvostudományi Karának élettani és idegtudományi tanszékének elnöke. Ahogyan a vékony légköri rétegben egy lyuk megnyitása káros sugárzást árasztott el a bolygón, a vér-agy gát felnyitása káros molekulákat áraszthat el az agyban.

Sok csoport vizsgálja, hogyan változik a gát betegség vagy sérülés során. A vér-agy gát lebomlása például az Alzheimer-kór jellemzője. Egy friss tanulmány a folyóiratban Nature Neuroscience jelentős változásokat térképezett fel a génexpresszióban az Alzheimer-kóros betegek agyában a vér-agy gát sejtjein belül. A szklerózis multiplexben a vér-agy gát lebomlik, ami az immunrendszer sejtjeinek túlcsordulásához vezet az agyban, amelyek aztán megtámadják a neuronok körüli védőszigetelést. A traumás agysérülések és a stroke szintén felnyithatják a gátat, és potenciálisan visszafordíthatatlan károsodást okozhatnak.

A vér-agy gát szelektív megnyitása vagy zárása azonban előnyös lehet. Sok potenciálisan hasznos gyógyszer nem képes átjutni a korláton. Ennek részben az az oka, hogy a vér-agy gát tanulmányozása terén elért előrehaladást technikai korlátok hátráltatták, amelyek közül sokat az új technológiákkal sikerült legyőzni. Maria Lehtinen, a Boston Children's Hospital gyermekpatológiai kutatásának vezetője. „Úgy gondolom, hogy ez egy igazán izgalmas időszak a mezőny számára.”

Az elmúlt években sok csoport nullázta a „trójai faló” megközelítést, amelyben a kábítószerek visszajutnak az agyba úgy, hogy megragadják azokat a molekulákat, amelyek természetesen átjutnak a gáton. Más munkák a célzott ultrahang alkalmazását vizsgálták a gát egyes részeinek felnyitására, és a Parkinson-kór és más betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek bejuttatására. Egy nemrégiben készült tanulmányban Tudomány előlegekPéldául a kutatók sikeresen juttattak fluoreszcens fehérjéket a makákók agyába azáltal, hogy ultrahanggal megnyitották a vér-agy gátat. Jelenleg azon dolgoznak, hogy ezt a megközelítést adaptálják a Parkinson-kór elleni génterápiás gyógyszerek szállításához.

Ahol egykor a vér-agy gátat statikus, változatlan falnak tekintették, a tudósok most dinamikusnak és „élőnek” tekintik – mondta Lehtinen. Valószínűleg „különböző módon nő és fejlődik az idegrendszer különböző részein”. Átmenetileg természetesen kinyílik, amikor mély REM-alvásban vagyunk, vagy amikor sportolunk. A hormonoknak és gyógyszereknek való kitettség hatására megváltozik, elzárva a régi utakat a belépéshez vagy újak megnyitásához. Amikor egyes molekulák a gáthoz kötődnek, annak sejtjei néha jelezhetik az agynak, hogyan kell cselekedni anélkül, hogy a molekulát átengednék – mondta Rhea.

A középkori erődöt körülvevő kősánc helyett tehát a vér-agy gát olyan, mint egy varázslatos fal, amelyben ajtók jelennek meg és tűnnek el, az ablakok pedig egyre nagyobbak és kisebbek. Egyes részek összeomlanak, egyes részek visszaépülnek – és ez folyamatosan változik.

A vér-agy gát „soha nem statikus” – mondta Rhea. "Soha nem csak ezt a falat kell legyőzni."

A szerkesztő megjegyzése: Maria Lehtinen a Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) kutatója, Richard Daneman pedig korábban kapott támogatást a Simons Alapítványtól. A Simons Alapítvány is finanszíroz Quanta szerkesztőileg független folyóiratként. A finanszírozási döntések nem befolyásolják fedezetünket.