A molekuláris fotokapcsoló segíthet jobb rákellenes gyógyszerek létrehozásában

A svájci röntgen szabadelektron lézeren végzett méréseknek köszönhetően (SwissFEL) és a svájci fényforrás (SLS), a Paul Scherrer Institute (PSI) kutatóinak sikerült elkészíteniük az első videókat, amelyek bemutatják, hogyan kötődik egy fotofarmakológiai gyógyszer a fehérje célpontjához, és hogyan szabadul fel onnan. Ezek a filmek segíthetnek jobban megérteni a ligandum-fehérje kötődést, ami fontos lesz a hatékonyabb terápiák megtervezéséhez.

A fotofarmakológia az orvostudomány új területe, amely fényérzékeny gyógyszerek alkalmazását foglalja magában olyan betegségek kezelésére, mint a rák. A gyógyszermolekulák molekuláris „fénykapcsolókat” tartalmaznak, amelyeket fényimpulzusok aktiválnak, amint elérik a test célterületét – például egy daganatot. A gyógyszert ezután egy másik fényimpulzussal deaktiválják. A technika segíthet korlátozni a hagyományos gyógyszerek lehetséges mellékhatásait, és segíthet mérsékelni a gyógyszerrezisztencia kialakulását.

Az új munkában a kutatók vezetésével Maximilian Wranik és a Jörg Standfuss tanulmányozta a kombretasztatin A-4-et (CA4), egy olyan molekulát, amely rákellenes kezelésként sokat ígér. A CA4 a tubulin fehérjéhez kötődik – a szervezetben a sejtosztódás szempontjából fontos fehérjéhez – és lelassítja a daganatok növekedését.

A csapat egy CA4 molekulát használt, amelyet két nitrogénatomból álló azobenzolhíd hozzáadásával tettek fényérzékenysé. "Hajlított formájában ez a molekula tökéletesen kötődik a tubulinban lévő ligandumkötő zsebhez, de fény megvilágítás hatására megnyúlik, és elmozdítja a célponttól" - magyarázza Standfuss.

A tubulin alkalmazkodik a CA4 molekula változó alakjához

Ennek a folyamatnak a jobb megértése érdekében, amely ezredmásodperces időskálákon és atomi szinten megy végbe, Wranik és Standfuss az időfelbontású soros krisztallográfiának nevezett technikát alkalmazta az SLS szinkrotronnál és a SwissFEL-nél.

A kutatók megfigyelték, hogyan szabadul fel a CA4 a tubulinból, és az ezt követő konformációs változásokat, amelyek a fehérjében következtek be. Kilenc pillanatfelvételt készítettek 1 ns és 100 ms között a CA4 deaktiválása után. Ezután ezeket a pillanatfelvételeket egyesítették, és elkészítettek egy videót, amelyből kiderült, hogy az azobenzol kötés cisz-transz izomerizációja megváltoztatja a CA4 tubulinhoz való affinitását, így az leválik a fehérjéről. A tubulin pedig úgy alkalmazkodik a CA4 affinitásának változásához, hogy közvetlenül a ligandum felszabadulása előtt „összecsukja” a kötőzsebét, mielőtt újra kialakulna.

"A ligandum kötődése és lekötése alapvető folyamat, amely a legtöbb fehérje számára kritikus a szervezetünkben" - mondja Standfuss. „Közvetlenül megfigyelhettük a folyamatot egy rákgyógyszer célpontjában. Az alapvető betekintés mellett reméljük, hogy a fehérjék és ligandumaik közötti dinamikus kölcsönhatás jobb feloldása új időbeli dimenziót biztosít számunkra a szerkezet alapú gyógyszertervezés javításához.”

A fotókapcsolók szelektíven aktiválják az egyes neuronokat

A jelenlegi tanulmányban részletezve Nature Communications, a PSI kutatói a nanoszekundumtól ezredmásodpercig terjedő időskálán végbemenő reakcióra összpontosítottak. Ugyanakkor adatokat is gyűjtöttek a reakció fotokémiai részére femtoszekundumtól pikoszekundumig. Most fejezik be ezeknek az eredményeknek az elemzését, és remélik, hogy hamarosan új tanulmányt publikálhatnak erről a munkáról.

"Végső soron egy molekuláris filmet szeretnénk készíteni, amely lefedi annak teljes reakcióját, hogy egy fotofarmakológiai gyógyszer hogyan változtatja meg alakját időben 15 nagyságrenddel" - mondja Standfuss. Fizika Világa. "Ilyen időintervallum lehetővé tenné számunkra, hogy megszerezzük a leghosszabb dinamikus szerkezeti adatokat az eddigi gyógyszer-fehérje kölcsönhatásokról."

• SEO által támogatott tartalom és PR terjesztés. Erősödjön még ma.
• Platoblockchain. Web3 metaverzum intelligencia. Felerősített tudás. Hozzáférés itt.
• Forrás: https://physicsworld.com/a/molecular-photoswitch-could-help-create-better-anti-cancer-drugs/