Az immunterápia – a szervezet saját immunrendszerének hasznosítása a rák elleni küzdelemben – forradalmasíthatja a rákellátást. De míg a vérrák, például a leukémia és a limfóma jól reagál a rák immunterápiájára, a szilárd daganatok korlátozott választ mutatnak.
Ennek az eltérésnek az egyik lehetséges oka a felületi fehérjék változatos expressziója a különböző rákos megbetegedésekben. Például a membránhoz kötött SLAMF7 fehérjét – amely aktiválja az immunrendszert, és a rákos sejtek immunsejtek általi fagocitózisát (lenyelését) idézi elő – a vérráksejtek expresszálják, de a szilárd daganatok nem.
Azzal a céllal, hogy a szilárd tumorsejteket fogékonyabbá tegyék az immunterápia iránt, a kutatók A Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpontja kifejlesztettek egy nanotechnológiai platformot, amely kiváltja a SLAMF7 kifejeződését. Leírva a Természet Nanotechnológia, a platform bispecifikus tumor-transzformáló nanorészecskéken (BiTN-eken) alapul, amelyek tumor-célzó ligandumokkal és SLAMF7-tel konjugált polimer magból állnak.
„Ezzel az új platformmal most megvan a stratégia, hogy egy szilárd daganatot legalább immunológiailag olyan hematológiai daganatra alakítsunk át, amely gyakran sokkal magasabb válaszarányt mutat az immunterápiás kezelésekre” – mondja. Wen Jiang, aki együtt vezette a vizsgálatot Betty Kim. "Ha képesek vagyunk ezt a megközelítést lefordítani és validálni a klinikán, akkor ez lehetővé teheti számunkra, hogy közelebb kerüljünk az immunterápiás gyógyszerek maximális aktivitási szintjéhez olyan rákos megbetegedések esetén, amelyek hagyományosan nem reagáltak jól."
In vitro és a in vivo értékelés
A kutatók először a platformot vizsgálták in vitroHER2-pozitív emlőráksejtek felhasználásával. Ehhez az alkalmazáshoz sejtspecifikus BiTN-eket hoztak létre úgy, hogy a nanorészecskéket anti-HER2 antitestekkel konjugálták, hogy kötődjenek a tumorsejtekhez, és SLAMF7-tel, hogy aktiválják az immunválaszt. A kapott nanokonjugátum – BiTNHER – szelektíven megcélozta a HER2-pozitív emlőráksejteket, és SLAMF7-tel jelölte.
A csapat megerősítette, hogy a BiTNHERA jelzett rákos sejtek magasabb szintű fagocitózist váltottak ki, mint a nem konjugált nanorészecskék. BiTNHER érzékenyítette az emlőráksejteket egy anti-CD47 antitesttel végzett kezelésre, amely blokkolja a „ne egyél meg” jelet a tumorsejtektől, tovább növelve a fagocita aktivitást.
Ezután a csapat értékelte a BiTN-tHER egerekben emlőrákdaganatban vagy TUBO sejtekben, amelyek a HER2 rágcsáló változatát expresszálják, vagy 4T1 sejtekben, amelyekben ez a receptor hiányzik. Kezelés BiTN-nelHER plusz az anti-CD47 szignifikánsan csökkentette a tumorterhelést és meghosszabbította a TUBO daganatos egerek túlélését; a daganatellenes hatást nem figyelték meg a 4T1 daganatokban.
A kutatók megjegyzik, hogy a kombinált kezelés jelentős tumorgátlást eredményezett, összehasonlítva a BiTN-ekkel vagy az anti-CD47-tel önmagában. Egy hosszú távú toxicitási vizsgálat nem talált jelentős különbséget a kezeletlen és a kezelt egerek vérképében.
A BiTN platform sokoldalúságának demonstrálására a kutatók testreszabták a nanorészecskéket, hogy egy másik tumorreceptort – a hármas negatív mellrák által kifejezett folátreceptort – célozzák meg. Létrehozták a BiTN-tFo az anti-HER2 antitest foláttal való helyettesítésével. BiTNFo célzott és transzformált rákos sejteket SLAMF7-et expresszáló sejtekké. A várakozásoknak megfelelően a 4T1 sejteket BiTN-nel inkubáljukFo és az anti-CD47 nagyobb fagocitózishoz vezetett, mint a TUBO sejtek esetében.
"Mivel ezek mesterséges konstrukciók, ez egy plug-and-play megközelítésként használható, hogy különböző daganatokat célzó ágenseket vagy immunmolekulákat építsenek be a nanorészecske felületére" - mondja Kim egy sajtónyilatkozatában.
A kutatók a BiTN-t is teszteltékFo spontán 4T1 metasztázis egérmodellben, az elsődleges daganatok BiTN-nel történő kezeléseFo és anti-CD47 sebészeti reszekció előtt. Ez a kombináció gátolta a betegség helyi kiújulását, de nem csökkentette a távoli metasztázisokat, és nem hosszabbította meg az általános túlélést. Az anti-PD1 hozzáadása a kezeléshez azonban elhúzódó metasztázisgátláshoz vezetett, hét egér közül kettőnél hosszú távú daganatmentes túlélés mutatkozott.
Az immunterápia és a sugárkezelés az egerek agydaganatait kezeli
Végül, a modell transzlációs jelentőségének további növelése érdekében a csapat megvizsgálta a műtét utáni kezelési rendszert. Itt az egerek daganatait a 12. napon minden előkezelés nélkül eltávolítottuk, majd a 15. naptól az állatokat a BiTN hármas kombinációjával kezeltük.Fo, anti-CD47 és anti-PD1. Ez a posztoperatív kezelés gátolta a metasztázisokat és meghosszabbította a túlélést – jelezve, hogy a BiTN-ek még intratumorális kezelés nélkül is segíthetnek a maradék tumorsejtek eltávolításában és a szisztémás betegségek csökkentésében.
Ezután a kutatók ennek az új technológiának a klinikára való átültetésére összpontosítanak. "A klinikai fordítás megkönnyítése érdekében egy fehérjealapú stratégiát vizsgálunk, amelyben egy bispecifikus fehérjét fejlesztünk ki, amely a BiTN-hez hasonlóan működik" - mondja Jiang. Fizika Világa. "Ehhez fehérje-/antitestfejlesztésre lesz szükség, de valószínűleg könnyebb lesz eleget tenni a hatósági engedélyeknek."
