A fehérje tervezése kicsit olyan, mint egy szekrény elkészítése. Az első lépés a fehérjét összetartó gerinc felépítése. De utána jön a neheze: ki kell találni, hogy hova kell felszerelni a zsanérokat az állványra – vagyis meg kell találni a legjobb „hotspotokat” –, amelyek az ajtókra, polcokra és egyéb tartozékokra helyezhetők, amelyek végül teljesen működőképessé teszik a szekrényt.
Bizonyos értelemben a fehérjéknek is vannak hotspotjai a szerkezetükbe ágyazva. A „funkcionális helyek” nevükhöz híven ezek az érdekes zugok és rések bonyolult dokkokat képeznek, ahol más fehérjék vagy gyógyszerek megragadhatnak. A helyszínek központi szerepet töltenek be a legtöbb alapvető biológiai folyamatunk végrehajtásában. Ezek egyben hatalmas aranybánya is, ahol új kezeléseket és gyógyászati gyógyszereket terveznek.
A probléma? A funkcionális helyszíneket nehéz feltérképezni. A tudósoknak hagyományosan egyenként kellett mutálniuk a gyanús területeket egy fehérjén – az egyik aminosavat a másikra cserélve –, hogy pontos kötőhelyeket szögezzenek le. Mint egy nyomozó, amely több száz gyanúsítottat szűr át, amiből sok lehet, ez rendkívül fárasztó.
A Új tanulmány in Tudomány felborította az egész játékkönyvet. A Washingtoni Egyetemen dolgozó Dr. David Baker vezette csapat egy mesterséges intelligencia fantáziáját kihasználva számtalan funkcionális helyszínt álmodott meg a semmiből. Ez egy gépi elme „kreativitása” a javából – egy mély tanulási algoritmus, amely előrejelzi a fehérje funkcionális helyének általános területét, de aztán tovább formálja a szerkezetet.
Valóságellenőrzésként a csapat az új szoftver segítségével olyan gyógyszereket állított elő, amelyek megküzdenek a rák ellen, és vakcinákat terveztek a gyakori, bár néha halálos vírusok ellen. Egy esetben a digitális elme olyan megoldást talált ki, amelyet izolált sejtekben tesztelve tökéletesen illeszkedett egy közönséges vírus elleni antitesthez. Más szavakkal, az algoritmus egy vírusfehérjéből „képzelt el” egy hotspotot, ami sebezhetővé tette új kezelések tervezésének célpontjaként.
Az algoritmus a mély tanulás első lépése a funkciójuk körüli fehérjék felépítésében, ajtót nyitva olyan kezelések előtt, amelyek korábban elképzelhetetlenek voltak. A szoftver azonban nem korlátozódik a természetes fehérje hotspotokra. "A természetben található fehérjék csodálatos molekulák, de a tervezett fehérjék sokkal többre képesek" - mondta Baker egy sajtóközleményben. Az algoritmus „olyan dolgokat tesz, amelyekre egyikünk sem gondolta, hogy képes lesz rá”.
A fehérje hotspot
Baker csapata számára nem ismeretlen a fehérjék mesterséges elmével történő előrejelzése. Néhány évvel ezelőtt megdöbbentették a strukturális biológia területét a Rosetta szoftver kibocsátásával, amely képes megjósolni egy fehérje 3D szerkezetét pusztán annak aminosavszekvenciája alapján. Tovább térképezték a fehérjekomplexeket, és fehérje „csavarhúzókat” terveztek a semmiből, hogy szétszedjék a nemkívánatos fehérjekölcsönhatásokat. Tavaly év végén kiadták a mély tanulási hálózat A trRosetta névre keresztelték, egy mesterséges intelligencia „építész”-nek, aki általánosítja, hogy az aminosavak hogyan rendeződnek bonyolult szerkezetekké nanoskálán.
Térjünk vissza.
Könnyű elképzelni a fehérjéket, mint a húsos, inás csirkeszárnyat, amibe beleharapok, miközben ezt a mondatot beírom. De molekuláris szinten sokkal elegánsabbak. Képzelj el több Lego blokkot – aminosavat –, amelyeket egy zsinór tart össze. Most forgassa körbe, csavarja a láncot, amíg néhány blokk egymáshoz nem pattan. Ez egy finom szerkezetet képez, amely gyakran hasonlít egy csavarvonalra vagy gyűrött lepedőre. Egyes fehérjékben ezek az építőelemek komplexekké állnak össze – például olyan csatornát hoznak létre, amely a sejt védőmembránján keresztül halad át, mint egy járőrözött államközi autópálya.
A fehérjék minden egyes biológiai folyamatot irányítanak, gyakran más fehérjékkel vagy gyógyszerekkel való interakciók kaszkádján keresztül, amelyek – partnertől függően – egészen más következményeket válthatnak ki: éljen-e vagy haljon meg egy sejt? Megtámadni egy potenciális betolakodót, vagy leállni? Más szóval, a fehérjék az élet építőkövei, és szerkezetük elemzésével behatolhatunk az életbe.
Itt van a dolog: a fehérje nem minden része egyenlő. Ha egy fehérje emberi test, akkor a funkcionális helyek a „kezei” – ahol megragad egy másik fehérjét vagy gyógyszert, enzimreakciókat gerjeszt, vagy felveszi a harcot a behatoló kórokozókkal. Közvetlenül a fehérje szerkezetébe ágyazva ezeket a helyeket nehéz megtalálni, és még nehezebb újrateremteni.
Az új tanulmány a Rosetta egyik verziójával oldotta meg a problémát: bizonyos korábbi ismeretek birtokában lehetséges, hogy egy számítógép megálmodjon egy aminosavláncot, amely természetes módon funkcionális helyré hajtódik össze?
Az álmodozó és a realista
A probléma egzotikusnak tűnhet, de van egy korábbi példa – egy másik területen. Egy neurális hálózat segítségével az OpenAI képek széles skáláját hozta létre pusztán szöveges feliratokból. A rockstar AI szöveggenerátor spinoffja GPT-3, a DALL·E algoritmus fantasztikus, de valósághűnek tűnő képeket generált egyszerű szöveges felszólítások alapján a betanításból származó minták észlelésével. „Képzeleted legmélyebb, legsötétebb bugyraiba nyúlik bele, és valami kísértetiesen helytállóvá teszi.” mondott Dr. Hany Farid a Berkeley Egyetemen az eszköz első kiadása után.
A fehérje funkcionális hely felépítése hasonló. Itt az aminosavak a betűk, a fehérje funkcionális helye pedig a kép. „Az ötlet ugyanaz: a neurális hálózatokat meg lehet tanítani arra, hogy mintákat lássanak az adatokban. A betanítás után azonnal megtudhatja, hogy tud-e elegáns megoldást generálni” – mondta Dr. Joseph Watson, az új munka vezető szerzője. Ahelyett, hogy regényt írna, az algoritmus segíthet átírni az életet.
A csapat egy korábbi alkotással, a trRosetta-val indult. Ez egy neurális hálózat, amelyet eredetileg arra terveztek, hogy új fehérjéket álmodjon meg aminosavszekvenciák alapján, miközben képes megjósolni azok szerkezetét – némelyik annyira idegen a természetesektől, hogy a csapat a mély tanulás belső működését „hallucinációnak” nevezte. Az algoritmus tökéletesnek tűnt: meg tudta jósolni egy fehérje aminosavszekvenciáját és szerkezetét.
A csuklás? Nem igazán sikerült. Ellentétben, az OG fehérjeszerkezet előrejelzése, RoseTTAFold, bajnokként teljesített. Az algoritmus ereje a tervezéséből fakad: az egyes aminosavak nanoméretű modellezése, koordináták megadása az egyes atomokhoz. Mint egy földrajzi oldal rögzítése a Google Maps segítségével, ez egy olyan szintű igazságot ad egy struktúrához, amelyet az MI tovább tud rázni – egyfajta „korlátozott hallucináció”.
Fordítás? A RoseTTAFold képes megjósolni egy funkcionális struktúrát – amely az adott problémára jellemző –, és egy hozzávetőleges vázlatot készíthet végső tervként.
Aztán jött egy másik okos trükk, amelyet „festésnek” neveztek el. Itt a csapat elrejtette a fehérjeszekvencia vagy -struktúra egyes részeit. A szoftvernek meg kellett tanulnia, hogyan fejtse meg az információkat egy lényegében zajos rádiólehallgatásból, ahol csak az első néhány szót hallja, de az üres helyeket kitöltve próbálja megérteni a jelentését. A RoseTTAFold előszeretettel kezelte a „hiányzó információ-helyreállítási problémát”, automatikusan kiegészítve mind az aminosav-szekvenciákat, mind a struktúrákat, hogy egy adott funkcionális régiót nagy pontossággal hozzon létre.
A RoseTTAFold egyszerre képes megbirkózni az aminosavszekvenciák felépítésével és a hely gerincének létrehozásával kapcsolatos problémákkal. Olyan ez, mint a szavakat papírra vetni: az író ügyel arra, hogy minden betű a megfelelő helyen legyen, miközben ellenőrzi, hogy a nyelvtan és a jelentés értelmes-e.
A valóság természetének megkérdőjelezése
Új szerzeményüket próbára téve a csapat számos gyógyszer- és vakcinatervet készített, amelyek potenciálisan leküzdhetik a vírusokat és a rákot, vagy segíthetnek az alacsony vastartalmú egészségügyi problémákon.
Dr. Jue Wang vezető szerző számára az algoritmus váratlanul helyénvalóvá vált. Miközben a projekten dolgozott, kétéves fia a sürgősségi osztályon került kórházba az RSV (Respiratory Syncytial Virus) által okozott tüdőfertőzés miatt – egy vírus, amely általában megfázáshoz hasonló tüneteket mutat, de halálos lehet a fiatalok és a idős.
Abban az időben Wang az algoritmust használta új kezelések tervezésére, amelyek az RSV potenciális helyeit is magukban foglalták a vakcinák és gyógyszerek további tesztelésére. Ez egy viszonylag jól feltérképezett szerkezet. A szoftver olyan terveket hallucinált, amelyek két olyan helyet foglaltak össze, ahol a vakcinák potenciálisan kötődhetnek. A baktériumokban rekonstruált hallucinált fehérjéket használó tesztek gyorsan megragadták a meglévő antitesteket – ez annak a jele, hogy ezek működőképesek, és hogy a mély tanulási megközelítés működik.
Az incidens „ráébresztett bennem, hogy még a „teszt” problémák is, amelyeken dolgoztunk, valójában meglehetősen jelentőségteljesek voltak” – mondta Wang.
Számos további teszt során a csapat funkcionális helyeket tervezett egy enzimnek, fehérjekötő fehérjéknek és olyan fehérjéknek, amelyek megragadják a fémionokat – alapvetően a vas és más fontos fémek felszívódásának módját.
Bár erős, van helye a növekedésnek. A módszer megnyitja az ajtót a természetes fehérjék demisztifikálására, de potenciálisan új fehérjék tervezésére is a szintetikus biológia számára. „Ezek nagyon erőteljes új megközelítések, de még mindig van mit javítani” – mondta Baker.
Összességében ez egy újabb nyeremény a mélyreható tanulásban, és lenyűgöző bemutatója annak, hogy a mesterséges intelligencia és a biológia hogyan tud szinergizálni. „A mély tanulás megváltoztatta a fehérjeszerkezet előrejelzését az elmúlt két évben, most pedig a fehérjetervezés hasonló átalakulásának kellős közepén vagyunk” – mondta Baker.
A kép forrása: Ian C. Haydon/UW Institute for Protein Design. A fehérjeszerkezetekre kiképzett új mesterséges intelligencia szoftver másodpercek alatt képes funkcionális fehérjéket létrehozni, beleértve az RSV légúti vírus elleni vakcinajelölteket is.
