Mi okozza az Alzheimer-kórt? A tudósok újragondolják a választ.

Először gyakran finom. Elveszett telefon. Elfelejtett szó. Egy elmulasztott találkozó. Mire az ember besétál az orvosi rendelőbe, aggódva a feledékenység vagy a kudarcos kognitív jelek miatt, az agyában már régóta zajlanak a változások – olyan változások, amelyeket még nem tudunk megállítani vagy visszafordítani. Az Alzheimer-kór, a demencia leggyakoribb formája nem gyógyítható.

„Nem sokat tehetsz. Nincsenek hatékony kezelések. Nincs gyógyszer” – mondta Riddhi Patira, a pennsylvaniai viselkedési neurológus, aki a neurodegeneratív betegségekre specializálódott.

Nem így kellett volna a történetnek mennie.

Három évtizeddel ezelőtt a tudósok úgy gondolták, hogy az amiloid kaszkád hipotézis néven ismert ötlettel megfejtették az Alzheimer-kór okának orvosi rejtélyét. A béta-amiloid nevű fehérjét azzal vádolták, hogy ragacsos, mérgező plakkokat képez a neuronok között, megöli őket, és olyan események sorozatát váltja ki, amelyek az agy pazarlását okozzák.

Az amiloid kaszkád hipotézise egyszerű és „csábítóan lenyűgöző” volt Scott Small, a Columbia Egyetem Alzheimer-kór kutatóközpontjának igazgatója. Az a gondolat, hogy gyógyszereket célozzanak az amiloid plakkokra, hogy megállítsák vagy megakadályozzák a betegség progresszióját, viharszerűen terjedt el.

Évtizedes munkával és dollármilliárdokkal finanszírozták több tucat gyógyszervegyület klinikai vizsgálatát, amelyek az amiloid plakkokat célozták meg. Ennek ellenére szinte egyik vizsgálat sem mutatott jelentős előnyöket a betegségben szenvedő betegek számára.

Azaz szeptemberig, amikor a gyógyszeripari óriások a Biogen és az Eisai bejelentés egy fázis 3 klinikai vizsgálatban a lecanemab amiloidellenes gyógyszert szedő betegek kognitív egészségi állapota 27%-kal kisebb mértékben romlott, mint a placebót szedő betegeknél. A múlt héten a cégek nyilvánosságra hozták az adatokat, amelyeket most publikáltak New England Journal of Medicine, egy San Francisco-i találkozó izgatott közönségének.

Mivel az Alzheimer-kór 25 év alatt progresszív, remélhetőleg a lekanemab korai stádiumú Alzheimer-kórban szenvedőknek adva lelassítja ezt a progressziót. Paul Aisen, a Dél-Kaliforniai Egyetem Keck Orvostudományi Karának neurológia professzora. A betegség enyhébb stádiumainak kiterjesztésével a gyógyszer több évnyi függetlenséget és több időt biztosíthat az embereknek pénzügyeik rendezésére, mielőtt intézményesülnének. „Számomra ez nagyon fontos” – mondta.

Vannak, akik kevésbé reménykednek abban, hogy az eredmények érdemi különbséget mutatnak majd. "Ez semmiben sem különbözik attól, amit a korábbi kísérletekben láttunk" - mondta Patira.

"A klinikailag fontos különbség valószínűleg nem létezik" - mondta Eric Larson, a Washingtoni Egyetem orvosprofesszora. Azon a skálán, amelyet a cégek a hatékonyság tesztelésére használtak – a pácienssel és gondozóival a memóriájukkal, ítélőképességükkel és egyéb kognitív funkcióival kapcsolatos interjúkból számítva – eredményeik statisztikailag szignifikánsak voltak, de szerények. És a statisztikai szignifikancia, ami azt jelenti, hogy az eredmények valószínűleg nem a véletlennek köszönhetőek, nem mindig egyenlő a klinikai szignifikanciával, mondta Larson. A csökkenés mértékének különbsége például észrevehetetlen lehet a gondozók számára.

Sőt, egyes résztvevők agyduzzanatáról és két halálesetről szóló jelentések – amelyekről a cégek tagadják, hogy a kábítószer miatt következtek be – aggodalomra ad okot a gyógyszer biztonságossága miatt. Az Alzheimer-gyógyászat azonban inkább a csalódásokhoz, mint a sikerekhez szokott terület, és még a Roche bejelentése sem csökkentette a lekanemab hírrel kapcsolatos izgalmat, hogy a második, régóta várt gyógyszer, a gantenerumab megbukott a 3. fázisú klinikai vizsgálatok során.

Ezek az eredmények azt jelentik, hogy az amiloid kaszkád hipotézise helyes volt?

Nem feltétlenül. Egyes kutatóknak azt sugallják, hogy az amiloid megcélzása még mindig hatékony terápiát eredményezhet. – Izgatott vagyok – mondta Rudy Tanzi, a Massachusetts General Hospital kutatója. A Lecanemab nem kínál „csillaghatást” – ismerte el, de ez a „koncepció bizonyítéka”, amely potenciálisan hatékonyabb gyógyszerekhez vagy nagyobb hatékonysághoz vezethet, ha korábban veszik be.

Sok kutató azonban nincs meggyőzve. Számukra az ezekben és a korábbi kísérletekben tapasztalt kicsi vagy nem létező hatások azt sugallják, hogy nem az amiloid plakkok okozzák a betegséget. Az amiloid „inkább a füst, nem a tűz… ami tovább tombol a neuronokban” – mondta Small.

Nem halott, de elégtelen

A lecanemab elsöprő hatása nem lepett meg és nem is nyűgözött le Ralph Nixon, a New York-i Nathan S. Kline Pszichiátriai Kutatóintézet Demenciakutató Központjának kutatási igazgatója. "Ha ez volt a célod, hogy elérd ezt a pontot, és ezzel a hipotézis győzelmét állítod, akkor az általam elképzelhető legalacsonyabb lécet használod" - mondta.

Nixon az amiloid-kaszkád hipotézisének legkorábbi napjai óta dolgozott az Alzheimer-kór kutatásában. De vezető szerepet töltött be a betegség demenciáját okozó alternatív modellek feltárásában – sok más lehetséges modell egyike, amelyet sok kutató szerint nagyrészt figyelmen kívül hagytak az amiloid magyarázata javára, annak ellenére, hogy nem adtak hasznos eredményeket.

A közelmúltban szerzett eredmények világossá tették, hogy más mechanizmusok is legalább olyan fontosak lehetnek, mint az amiloid kaszkád, mint az Alzheimer-kór okai. Ha azt mondanám, hogy az amiloid hipotézis halott, az túlzás lenne, mondta Donald Weaver, a torontói Krembil Brain Institute társigazgatója, de „azt mondanám, hogy az amiloid hipotézis nem elégséges.”

A betegség feltörekvő új modelljei összetettebbek, mint az amiloid magyarázata, és mivel még formálódnak, még nem világos, hogy némelyikük végül hogyan válik terápiává. Mivel azonban a sejtek egészségét befolyásoló alapvető mechanizmusokra összpontosítanak, a róluk megtudottak egy nap kifizetődővé válhatnak számos egészségügyi probléma új kezelésében, beleértve az öregedés néhány kulcsfontosságú hatását is.

Sokan a területen, köztük olyanok is, akik még mindig az amiloid kaszkád hipotézis mögött állnak, egyetértenek abban, hogy az agy redőiben összetettebb történet játszódik. Míg egykor ezeket az alternatív ötleteket elhallgatták és a szőnyeg alá vetették, mostanra a terület kiszélesedett.

Nixon irodájának falán egy sor bekeretezett mikroszkópos fotó lóg, egy Alzheimer-kóros beteg agyából származó képek, amelyeket csaknem 30 évvel ezelőtt készítettek a laborjában. Nixon egy terjedelmes lila foltra mutat a fotókon.

„Ugyanazokat a dolgokat láttuk, amiket nemrég… az 1990-es években” – mondta Nixon. De az amiloid plakkokkal kapcsolatos előítéletek miatt ő és kollégái nem tudták felismerni a foltokat, hogy mik is azok. Még akkor is, ha megtették volna, és ha bárkinek elmondták volna, „akkor kiszaladtunk volna a pályáról” – mondta. „Elég sokáig tudtam túlélni ahhoz, hogy az emberek elhiggyék.”

A gyanús táblák

Az Alzheimer-kórt tanulmányozó tudósok gyakran mély szenvedélyt hoznak munkájukba, nem csak azért, mert súlyos egészségügyi terhet jelent, hanem azért is, mert gyakran az otthonuk közelében támad. Ez minden bizonnyal így van Kyle Travaglini, Alzheimer-kutató a seattle-i Allen Agytudományi Intézetben.

Egy forró augusztusi napon 2011-ben, amikor Travaglini az első évfolyamát kezdte a Los Angeles-i Kaliforniai Egyetemen, üdvözölte nagyszüleit egyetemi látogatásra. Fiúként sok boldog órát töltött a nagymamájával sétálva a San Diego-i Japán Barátság Kertben, így helyesnek tűnt, hogy együtt járják be a UCLA kampuszát.

Nagyszüleivel az egyetem óriásfenyői között sétálgattak a hatalmas, nyitott tereken. Felpillantottak a román stílusban épült épületek gyönyörű tégla- és cseréphomlokzataira. Ragyogó nagyszülei kérdezgették mindenről, ami mellett elhaladtak. – Mi ez az épület? – kérdezné a nagymamája.

Aztán ugyanazzal az épülettel nézett szembe, és újra megkérdezte. És újra.

„Az a turné volt, amikor először vettem észre… valami nagyon nincs rendben” – mondta Travaglini. A következő években a nagymamája gyakran a fáradtság miatt okolta feledékenységét. „Nem hiszem, hogy valaha is igazán akarta, hogy lássuk” – mondta. – Sok maszkolás volt. Végül a nagymamánál Alzheimer-kórt diagnosztizáltak, akárcsak saját édesanyját és több tízmillió embert szerte a világon.

Patira szerint a nagyapja kezdetben ellenállt a gondolatnak, hogy Alzheimer-kórban szenved, ahogy a betegek házastársai gyakran teszik. Ez a tagadás végül frusztrációba fajult, amiért nem tudtak semmit tenni – mondta Travaglini.

Az idős kor nem garantálja az Alzheimer-kór kialakulását – de ez a legnagyobb kockázati tényező. És ahogy a globális átlagos élettartam növekszik, az Alzheimer-kór jelentős közegészségügyi teher, és a modern orvoslás egyik legnagyobb megfejtetlen titka.

A memóriaromlástól és a kognitív hanyatlástól kezdve a betegség végül befolyásolja a viselkedést, a beszédet, a tájékozódást és még az ember mozgási képességét is. Mivel az élő emberi agy összetett, és a vele kapcsolatos kísérletek nagyrészt lehetetlenek, a tudósoknak gyakran a betegség rágcsálós modelljeire kell hagyatkozniuk, amelyek nem mindig jutnak át az emberre. Ráadásul az Alzheimer-kórban szenvedő betegek gyakran más típusú demenciában is szenvednek egyidejűleg, ami megnehezíti annak szétszedését, hogy pontosan mi is történik az agyban.

Bár még mindig nem tudjuk, mi okozza az Alzheimer-kórt, a betegséggel kapcsolatos ismereteink drámaian megnövekedtek 1898 óta, amikor Emil Redlich, a Bécsi Egyetem Második Pszichiátriai Klinikájának orvosa először használta a plakkok szót annak leírására, két „szenilis demenciával” diagnosztizált beteg agyában. 1907-ben a német pszichiáter, Alois Alzheimer leírta a plakkok, gubancok és az ezüstfestési technikával látható sorvadás jelenlétét Auguste Deter agyában, aki 55 éves korában halt meg „preszenilis demenciában”. Ugyanebben az évben Oskar Fischer cseh pszichiáter 12 plakk-esetről számolt be, amelyeket „drusennek” nevezett a német szó után, amely egy kristályokkal bélelt sziklában lévő üreget jelent.

1912-re Fischer több tucat demens beteget azonosított plakkokkal, és példátlan részletességgel írta le eseteiket. Ennek ellenére Emil Kraepelin, a modern pszichiátria alapítója és az Alzheimer-kór főnöke egy müncheni pszichiátriai klinikán úgy döntött, hogy az állapotot „Alzheimer-kórnak” kell nevezni. Fischer és hozzájárulása évtizedekre elveszett, miután 1941-ben a Gestapo letartóztatta, és egy náci politikai börtönbe vitték, ahol meghalt.

Az elkövetkező néhány évtizedben egyre több ismeret gyarapodott a betegségről, de továbbra is érdeklődési terület maradt. Larson emlékeztet arra, hogy amikor az 1970-es években orvostanhallgató volt, az Alzheimer-kórt még mindig figyelmen kívül hagyták a kutatók – akárcsak az öregedést általában. Elfogadták, hogy amikor megöregszel, már nem tudsz emlékezni dolgokra.

Az időskori állapotok „kezelései” megrázóak lehetnek. „Az embereket székekhez kötözték, és az embereknek olyan gyógyszereket adtak, amelyek rontották helyzetüket” – mondta Larson. Mindenki azt gondolta, hogy a demencia csak az öregedés következménye.

Mindez azonban megváltozott az 1980-as években, amikor egy sor tanulmány megállapította azt a kritikus megállapítást, hogy a demenciában szenvedő idős betegek agya és a preszenilis demenciában szenvedő fiatalabb betegek agya ugyanúgy néz ki. Az orvosok és a kutatók rájöttek, hogy a demencia nemcsak az öregség következménye, hanem egy különálló és potenciálisan kezelhető betegség is. Aztán elkezdett áradni a figyelem. „A mezőny már évtizedek óta szétrobban” – mondta Larson.

Eleinte sok homályos, ellenőrizhetetlen elmélet volt arról, hogy mi okozhatja az Alzheimer-kórt, kezdve a vírusoktól és az alumínium-expozíciótól a környezeti méreganyagokig és a „gyorsított öregedés” nevű homályos elképzelésig. A fordulópont 1984-ben következett be, amikor George Glenner és Caine Wong a Kaliforniai Egyetemen (San Diego) felfedezték, hogy az Alzheimer-kór plakkjai és a Down-szindrómás emberek agyában lévő plakkok (a kromoszóma-rendellenesség 21-es triszómiája) a ugyanaz az amiloid-béta fehérje. Az amiloid plakkok kialakulását Down-szindrómában genetikailag vezérelték, tehát ez azt jelentheti, hogy ugyanez igaz az Alzheimer-kórra is?

Nem világos, hogy honnan származik ez a béta amiloid. Lehet, hogy maguk a neuronok bocsátották ki, vagy a test más részeiről érkezett, és a véren keresztül beszivárgott az agyba. Ám hirtelen a kutatók valószínűleg egy gyanúsítottat hibáztattak az ezt követő neurodegenerációért.

Glenner és Wong tanulmánya felhívta a figyelmet arra a gondolatra, hogy az amiloid lehet az Alzheimer-kór kiváltó oka. De ehhez egy alapvető genetikai megállapítás kellett John Hardya londoni St. Mary's Hospital Medical School laboratóriumában, hogy felvillanyozza a kutatói közösséget.

A család átka 23

1987 egyik éjszakáján kezdődött, amikor Hardy egy halom levelet szitált az asztalán. Mivel olyan genetikai mutációkat próbált feltárni, amelyek Alzheimer-kórhoz vezethetnek, csapatával hirdetést tett közzé az Alzheimer Társaság hírlevelében, és olyan családok segítségét kérte, amelyekben egynél több egyénnél alakult ki a betegség. A levelek válaszként érkeztek. Hardy a verem tetejéről kezdett olvasni, de az első levél, amit a csapat kapott – amely mindent megváltoztatott – az alján volt.

„Azt hiszem… a családom hasznára válhat” – olvasható Carol Jennings nottinghami tanárnő levelében. Jennings apját és több nagynénjét és nagybátyját Alzheimer-kórral diagnosztizálták az 50-es éveik közepén. A kutatók egy ápolónőt küldtek, hogy vérmintát gyűjtsön Jenningstől és rokonától, akiket Hardy munkája során Family 23-nak minősített (mert Jennings 23. levele volt, amit elolvasott). A következő néhány évben szekvenálták a család génjeit, és közös mutációt kerestek, amely a Rosetta kő lehet az állapot megértéséhez.

20. november 1990-án Hardy és csapattársai a laborjuk irodájában állva hallgatták kollégájukat. Marie-Christine Chartier-Harlin írja le genetikai szekvenálásának legújabb eredményeit. „Amint megtalálta a mutációt, tudtuk, mit jelent” – mondta Hardy. Jennings családjának mutációja volt az amiloid prekurzor fehérje (APP) génjében, amelyet a kutatók csak néhány évvel ezelőtt izoláltak először. Ahogy a neve is sugallja, az APP az a molekula, amelyet az enzimek szétbontva béta-amiloidot képeznek; a mutáció az amiloid túltermelését okozta.

Hardy aznap hazasietett, és emlékszik, hogy azt mondta feleségének, aki első gyermeküket szoptatta, miközben hallgatta a híreit, hogy amit most találtak, „meg fogja változtatni az életünket”.

Néhány hónappal később, karácsony környékén Hardy és csapata konferenciát szervezett egy nottinghami kórház geriátriai klinikáján, hogy bemutassák eredményeiket Jenningsnek és családjának. Hardy emlékszik rá, hogy volt egy nővére, aki folyton azt mondta: „Hála istennek, hiányzott.” De Hardy számára nyilvánvaló volt, miután egy kis időt töltött vele, hogy nem; mindenki más a családban már tudta, hogy ő is ebben a betegségben szenved.

Jennings családja enyhén vallásos volt – mondta Hardy. Folyton azt mondogatták, hogy talán őket választották, hogy segítsenek a kutatásban. Szomorúak voltak, de büszkék arra, amit tettek – ahogy kell, mondta Hardy.

A következő februárban Hardy és csapata közzétették eredményeiket in Természet, kapaszkodik a világon a APP mutáció és jelentősége. Az Alzheimer-kórnak a Jennings családban előforduló formája ritka, és csak körülbelül 600 családot érint világszerte. Azoknál az embereknél, akiknek szülője a mutációt hordozza, 50%-os esélye van annak, hogy örököljék, és kialakuljon a betegség – ha igen, akkor szinte biztos, hogy 65 éves koruk előtt kialakul.

Senki sem tudta, milyen messzire nyúlhatnak el a hasonlóságok a Jennings-féle öröklött Alzheimer-kór és a sokkal gyakoribb késői megjelenésű forma között, amely jellemzően 65 éves kor után jelentkezik. Ennek ellenére a felfedezés szuggesztív volt.

A következő évben egy hosszú hétvégén Hardy és kollégája, Gerald Higgins gépelt mérföldkőnek számító perspektíva amely először használta az „amiloid kaszkád hipotézis” kifejezést. „Azt gondoltam, hogy egy egyszerű cikket írtam, ami azt mondta, hogy ha ebben az esetben az amiloid okozza a betegséget, akkor talán minden esetben az amiloid az oka” – mondta Hardy. „Csak beírtam, elküldtem a címre Tudomány és változtatás nélkül vitték el.” Nem látta előre, milyen népszerű lesz: mára több mint 10,000 XNUMX-szer idézték. Ez és egy korábbi áttekintés, amelyet a Dennis Selkoe, a Harvard Medical School és a bostoni Brigham and Women's Hospital kutatója, az új amiloid kaszkád hipotézis alapdokumentumai lettek.

Visszatekintve azokra a korai időkre: „Azt hittem, hogy az amiloidellenes terápia olyan lesz, mint egy varázsgolyó” – mondta Hardy. „Most biztosan nem így gondolom. Szerintem ezt senki sem gondolja."

Szivárgó savzsákok

A kutatók hamarosan elkezdtek az amiloid kaszkád hipotézis szépsége és egyszerűsége felé mozdulni, és kezdett kialakulni az a kollektív cél, hogy megcélozzák a plakkokat és megszabaduljanak tőlük az Alzheimer-kór gyógymódjaként.

Az 1990-es évek elején a terület „gondolkodásában monolitikussá vált” – mondta Nixon. De ő és néhány másik nem volt meggyőzve. Az a gondolat, hogy az amiloid csak azután öli meg az idegsejteket, miután kiválasztódott, és lerakódásokat képez a sejtek között, kevésbé volt értelmes számára, mint annak a lehetőségnek, hogy az amiloid felhalmozódott az idegsejtekben, és megölte őket, mielőtt felszabadulna.

Nixon egy másik elmélet fonalát követte a Harvard Medical School-ban. Abban az időben a Harvardon volt az egyik legelső agybank az országban. Amikor valaki meghalt, és az agyát a tudománynak adományozta, szeletekre vágták, és mínusz 80 Celsius-fokon lefagyasztották későbbi vizsgálat céljából. "Ez egy hatalmas műtét volt" - mondta Nixon, és az egyik, amely a Harvardot az Alzheimer-kutatás központjává tette.

Egy nap Nixon bekapcsolt egy mikroszkópot, és az agy egy szeletére irányította, amely bizonyos enzimek elleni antitestekkel volt megfestve. A mikroszkóp fényén keresztül látta, hogy az antitestek a sejteken kívüli plakkokon gyűlnek össze. Rendkívül meglepő volt: a kérdéses enzimeket általában csak a lizoszómáknak nevezett organellumokban látták. "Ez azt sugallta számunkra, hogy a lizoszóma rendellenes, és kiszivárogtatta ezeket az enzimeket" - mondta Nixon.

A belga biokémikus Christian de Duve, aki az 1950-es években fedezte fel a lizoszómákat, néha „öngyilkos táskáknak” nevezték őket, mert fontos szerepet játszanak az autofágiának („önevésnek”) nevezett létfontosságú (de akkoriban kevéssé ismert) folyamatban. A lizoszómák membrán hólyagok, amelyek enzimek savas szuszpenzióját tartalmazzák, amelyek széttörik az elavult molekulákat, organellumokat és bármi mást, amire a sejtnek már nincs szüksége, beleértve a potenciálisan káros hibásan összehajtogatott fehérjéket és kórokozókat. Az autofágia alapvető fontosságú folyamat, de különösen kritikus a neuronok számára, mivel a test szinte összes többi sejtjével ellentétben az érett neuronok nem osztódnak és nem cserélődnek fel. Egy életen át túl kell tudniuk élni.

A szomszédos neuronok egyes részei elfajultak és kiszivárogtatták az enzimeket? Az idegsejtek teljesen szétestek? Bármi is történt, arra utalt, hogy a plakkok nem egyszerűen az amiloid termékei, amelyek a neuronok közötti térben felhalmozódnak, és elpusztítják azokat. Valami nem stimmel magában az idegsejtekben, talán még a plakkok kialakulása előtt.

De Selkoe és más kollégái a Harvardon nem osztották Nixon lelkesedését a lizoszómális leletekkel kapcsolatban. Nem voltak ellenségesek az ötlettel szemben, és mindannyian kollegiálisak maradtak. Nixon még a Tanzi szakdolgozatbizottságában is részt vett, aki megnevezte a APP gén, és az egyik első volt, aki izolálta, és aki az amiloid kaszkád hipotézis lelkes szószólója lett.

„Ezek az emberek mind barátok voltak. … Csak más volt a nézetünk” – mondta Nixon. Emlékeztet arra, hogy gratuláltak a jól végzett munkához, de olyan felhanggal, mint mondta, „mi személy szerint nem gondoljuk, hogy ez annyira releváns az Alzheimer-kór szempontjából, mint az amiloid-béta történet. És őszintén szólva nem is érdekel minket.”

Nincsenek alternatívák

Aligha Nixon volt az egyetlen, aki alternatívákat táplált az amiloid kaszkád hipotézissel szemben. Egyes kutatók úgy gondolták, hogy a válasz a tau-gubancokban rejlik – a neuronokon belüli abnormális fehérjekötegekben, amelyek szintén az Alzheimer-kór jellemzői, és még szorosabban kapcsolódnak a kognitív tünetekhez, mint az amiloid plakkok. Mások úgy gondolták, hogy a túlzott vagy rosszul elhelyezett immunaktivitás gyulladt és károsíthatja az érzékeny idegszövetet. Megint mások a koleszterin-anyagcsere vagy a neuronokat tápláló mitokondriumok diszfunkcióira gyanakodtak.

De az alternatív elméletek sokasága ellenére az 1990-es évek végére az amiloid kaszkád hipotézise az orvosbiológiai kutatóintézet egyértelmű kedvence volt. A finanszírozó ügynökségek és a gyógyszeripari cégek milliárdokat kezdtek fordítani az amiloidellenes kezelések és klinikai vizsgálatok fejlesztésére. Legalábbis ami a relatív finanszírozást illeti, az alternatívákat a szőnyeg alá söpörték.

Érdemes elgondolkodni, hogy miért. Bár az amiloid-hipotézis fő elemei még mindig rejtjelek voltak, például honnan származik az amiloid, és hogyan pusztította el az idegsejteket, az ötlet bizonyos szempontból dicsőségesen specifikus volt. Egy molekulára mutatott; egy génre mutatott; egy stratégiára mutatott rá: Szabaduljon meg ezektől a plakkoktól, hogy megállítsa a betegséget. Mindenkinek, aki kétségbeesetten akart véget vetni az Alzheimer-kór nyomorúságának, ez legalább cselekvési tervet kínált.

Ezzel szemben más elméletek még mindig viszonylag formátlanok voltak (nem kis részben azért, mert nem kaptak annyi figyelmet). Az orvosi és gyógyszerészi közösségek az amiloidon alapuló gyógymódok és a ködös, amiloidnál több gyógymódok mellett döntöttek, és meghozták a racionálisnak tűnő választást.

„Volt egyfajta darwini ötletverseny arról, hogy melyiket fogják tesztelni – mondta Hardy –, és az amiloid hipotézis győzött.

2002 és 2012 között a fejlesztés alatt álló Alzheimer-gyógyszerek 48%-a és a klinikai vizsgálatok 65.6%-a a béta-amiloidra összpontosított. A gyógyszerek mindössze 9%-át célozták meg a tau-gubancok ellen, amelyek az amiloidon kívül az egyetlen célpontok, amelyeket a betegség lehetséges okozóinak tekintettek. A többi gyógyszerjelöltnek az volt a célja, hogy megvédje a neuronokat a degenerációtól a párnázásig a betegség hatásaival szemben, miután elkezdődött. Az amiloid kaszkád hipotézis alternatívái alig szerepeltek a képen.

Ha csak az amiloid-központú gyógyszerek működtek volna.

A drogok és a szertefoszlott remények

Nem kellett sok idő ahhoz, hogy kiábrándító eredmények érkezzenek az amiloid hipotézis gyógyszerkísérleteiből és kísérleti tesztjéből. 1999-ben az Elan gyógyszergyár megalkotott egy vakcinát, amelynek célja az volt, hogy megtanítsa az immunrendszert az amiloid fehérje megtámadására. A cég azonban 2002-ben leállította a kísérletet, mert néhány, az oltást kapott betegnél veszélyes agygyulladás alakult ki.

A következő években több cég tesztelte az amiloid elleni szintetikus antitestek hatását, és azt találták, hogy ezek nem okoznak változást az ezeket szedő Alzheimer-kóros betegek kognitív képességében. Más gyógyszerkísérletek azokra az enzimekre irányultak, amelyek lehasították a béta-amiloidot a kiindulási APP fehérjéből, és néhányan megpróbálták eltávolítani a meglévő plakkokat a betegek agyából. Ezek egyike sem működött a remélt módon.

2017-ig 146, az Alzheimer-kór kezelésére szolgáló gyógyszerjelöltet ítéltek sikertelennek. Mindössze négy gyógyszert hagytak jóvá, amelyek a betegség tüneteit kezelték, nem pedig a mögöttes patológiát. Az eredmények annyira kiábrándítóak voltak, hogy 2018-ban a Pfizer kiszállt az Alzheimer-kutatásból.

A 2021 Kritika 14 fő vizsgálat eredményeinek összehasonlítása megerősítette, hogy az extracelluláris amiloid csökkentése nem javítja jelentősen a megismerést. Voltak kudarcok azokban a kísérletekben is, amelyek az amiloidon kívüli célpontokra, például a gyulladásra és a koleszterinre összpontosítottak, bár sokkal kevesebb kísérlet volt ezekkel az alternatívákkal, és így sokkal kevesebb kudarc is volt.

„Olyan szomorú volt” – mondta Jessica Young, a Washingtoni Egyetem docense. Iskolai tanulmányai során először sejtbiológiával, majd neurobiológiával, végül konkrétan az Alzheimer-kór kutatásával foglalkozott, és végignézte, ahogy a klinikai vizsgálatok kudarcot vallottak. „Elkeserítő volt a fiatal tudósok számára, akik valóban megpróbáltak változtatni” – mondta. „Például, hogyan legyünk túl ezen? Nem működik."

Volt azonban egy rövid fényes pont. 2016-ban a Biogen által kifejlesztett aducanumab korai kísérlete ígéretet mutatott az amiloid plakkok csökkentésében és az Alzheimer-kóros betegek kognitív hanyatlásának lassításában. számolt be Természet.

De 2019-ben a Biogen leállította a 3. fázisú klinikai vizsgálatát, mondván, hogy az aducanumab nem működött. A következő évben, miután újraelemezték az adatokat, és arra a következtetésre jutottak, hogy az aducanumab végül is működött az egyik kísérletben – szerény mértékben, a betegek egy részében – a Biogen engedélyt kért a gyógyszerhez az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságtól.

Az FDA 2021-ben hagyta jóvá az aducanumabot tudományos tanácsadói kifogásai miatt, akik azzal érveltek, hogy előnyei túlságosan csekélyek ahhoz, hogy meghaladják a kockázatokat. Még több, az amiloid hipotézishez hű kutatót is feldühített a döntés. A Medicare úgy döntött, hogy nem fedezi a gyógyszer költségeit, ezért az aducanumabot szedő emberek csak klinikai vizsgálatokon vesznek részt, vagy saját zsebből tudják fizetni. Három évtizedes, elsősorban az amiloid hipotézisre összpontosító globális kutatás után az aducanumab az egyetlen jóváhagyott gyógyszer, amely a mögöttes neurobiológiát célozza a betegség progressziójának lassítására.

"A legszebb hipotézis lehet, de ha nem igazolja a terápiás hatékonyságot, akkor nem ér semmit" - mondta Nixon.

"Csak még egy kísérlet"

Természetesen a klinikai vizsgálatok kudarca nem feltétlenül jelenti azt, hogy a tudomány, amelyen alapulnak, érvénytelen. Valójában az amiloid-hipotézis támogatói gyakran érveltek amellett, hogy a terápiás kísérletek közül sok kudarcot vallott volna, mert a vizsgálatokba bevont betegek nem kapták meg elég korán az amiloidellenes gyógyszereket a betegségük előrehaladtával.

A probléma ezzel a védekezéssel az, hogy mivel senki sem tudja biztosan, mi okozza az Alzheimer-kórt, nem lehet tudni, milyen korai beavatkozásra van szükség. Kockázati tényezők 50 éves korban vagy 15 éves korban merülhetnek fel. Ha ezek nagyon korai életkorban jelentkeznek, vajon ezek egy évtizedekkel később jelentkező állapot végleges okai? És mennyire lehet hasznos egy lehetséges kezelés, ha ilyen korán fel kell írni?

„Az amiloid-hipotézis az idők során fejlődött, így minden alkalommal, amikor olyan új eredmények születnek, amelyek megkérdőjelezik annak bizonyos aspektusait, az egy másik hipotézissé alakul át” – mondta Nixon. De az alapfeltevés, hogy az extracelluláris amiloid plakkok az összes többi patológia kiváltó okai, változatlan maradt.

Smallnak, egy kutatónak, aki alternatív elméleteken dolgozik, néhány amiloid kaszkád támogatója, akik továbbra is visszatartják a lélegzetüket a biztató eredményekért, „a szenvtelen tudósokból egy kicsit ideológiaibb és vallásosabbá váltak” – mondta. „Ebben a fajta önmegvalósító világban élnek, ahol mindig „csak még egy kísérlet”. Ennek nincs tudományos értelme."

Sőt, Small megjegyzi, hogy miközben a kábítószer-kísérletek kudarcot vallottak, új tudományos eredmények lyukakat szúrtak az alapvető hipotézisbe. A neuroimaging vizsgálatok például megerősítették a korábbi boncolási eredményeket, miszerint néhány ember, aki agyukban kiterjedt amiloidlerakódásokkal halt meg, soha nem szenvedett demenciától vagy más kognitív problémáktól.

A kudarcok nagyobb jelentőséget tulajdonítanak egy „anatómiai eltérésnek”, mint az Alzheimer neves több mint száz évvel ezelőtt: A két agyi régióban, ahol az Alzheimer-kór idegi patológiája kiindul, – a hippocampusban és a közeli entorhinalis kéregben – általában a legkevesebb amiloid plakkok halmozódnak fel. Ehelyett az amiloid plakkok először a frontális kéregben rakódnak le, amely a betegség későbbi szakaszaiban vesz részt, és nem mutat sok sejthalált, mondta Small. Évtizedek telhetnek el az amiloid- és tau-lerakódások első megjelenése és a betegségben megfigyelhető idegi halál és kognitív hanyatlás között – ami kérdéseket vet fel a köztük lévő okozati összefüggéssel kapcsolatban.

A hipotézis tavaly júliusban újabb ütést kapott, amikor bombacikk in Tudomány feltárta, hogy az adatok a befolyásos 2006 Természet papír Az amiloid plakkok összekapcsolását az Alzheimer-kór kognitív tüneteivel valószínűleg kitalálták. A lap által állított összefüggés sok kutatót meggyőzött arról, hogy akkoriban folytassák az amiloidelméleteket. Sokuk számára az új expozíció „nagy horpadást” okozott az amiloidelméletben – mondta Patira.

Aisen elismeri, hogy a tudománynak más megközelítésre kell ösztönöznie a kutatókat. „De természetesen az akadémiai orvostudományban és a kereskedelmi tudományban mindenki sokat számít az eredményre” – mondta. "A karrier a választól függ."

És nagyon sokat lovagoltak az amiloid hipotézisen. Átlagosan több mint egy évtizedre és 5.7 milliárd dollárra van szükség egyetlen gyógyszer kifejlesztéséhez az Alzheimer-kór kezelésére. „A gyógyszergyárak nem szégyellik azt mondani, hogy sok milliárd dollárt fektettek ebbe” – mondta Nixon.

Talán a súlyos elköteleződések és az amiloid-hipotézis körülményei miatt a közvélemény figyelmét néhány kutatónak nyomás nehezedett, hogy elfogadják azt még azután is, hogy a sikertelen eredmények egyértelműek voltak.

Amikor Travaglini 2015-ben a Stanford Egyetem elsőéves posztgraduális hallgatója volt, az Alzheimer-kutatás vonzotta doktori értekezésének középpontjába. Természetes választásnak tűnt: a nagymamáját hivatalosan is diagnosztizálták a betegséggel, és már több tucat órát töltött azzal, hogy az orvosi szakirodalomban böngésszen olyan információkat, amelyek segíthetnek neki. Kikérte két professzor tanácsát, akik egy sejtbiológia órát tartottak.

„Azt mondták: „Ne is erre összpontosítsd az osztályprojektedet” – mondta Travaglini. Biztosították arról, hogy az Alzheimer-kórt alapvetően már megoldották. „Amyloid lesz” – emlékszik a mondandójukra. „Lesznek olyan amiloidellenes szerek, amelyek a következő két-három évben működni fognak. Ne törődj vele.”

Travaglini ezután elment egy harmadik professzorhoz, aki szintén azt mondta neki, hogy kerülje az Alzheimer-kórt, nem azért, mert megoldódik, hanem mert „túl bonyolult”. A professzor azt mondta, inkább a Parkinson-kórral kell küzdeni: a tudósok sokkal jobban megértették ezt a betegséget, és ez sokkal egyszerűbb probléma.

Travaglini félretette a terveit, hogy az Alzheimer-kór kezelésével foglalkozzon, helyette a tüdő feltérképezéséről dolgozott.

Azok a kutatók, akik már elkötelezték magukat az Alzheimer-kór nem amiloidos megközelítése mellett, azt mondják, hogy nagy ellenállásba ütköztek. Sokan voltak, akik „szenvedtek az amiloid emberek igája alatt” – mondta Small. Nem kaphattak támogatást vagy finanszírozást – és általában véve el voltak bátortalanodva attól, hogy azokat az elméleteket folytassák, amelyeket valóban követni akartak.

„Fusztráló volt megpróbálni különféle történeteket kihozni” – mondta Weaver. „Felfelé ívelő küzdelem” volt, hogy finanszírozást szerezzen nem amiloidos munkájához.

Amikor George Perry, a San Antonio-i Texasi Egyetem professzora előadta elméleteit, miszerint az amiloid az idegsejtek belsejéből származik, „mindenki utálta” – mondta. – Abbahagytam a munkát, mert nem kaptam rá finanszírozást.

„Nincs valami nagy összeesküvés vagy ilyesmi” az alternatív megközelítések betiltására – mondta Rick Livesey, az őssejtbiológia professzora a University College Londonban. De megjegyzi, hogy „van néhány probléma a demenciakutatás innovációjával kapcsolatban”.

A 2016, Christian Behl, a németországi Mainzi Johannes Gutenberg Egyetem Egyetemi Orvosi Központjának biokémia professzora merész lépést tett és megszervezte a „Beyond Amyloid” nevű találkozót, amely az Alzheimer-kór okaival kapcsolatos új ötletek nyílt végű megbeszélése. "Én személy szerint elég sok kritikát kaptam az amiloidmezőkben dolgozó kollégáktól, akiknek nem tetszett az ötlet, hogy ilyen találkozót szervezzenek" - mondta.

Megnagyobbodott endoszómák

Az akadályok ellenére néhány nem amiloid-kaszkád kutatás mérföldkőnek számít a 2000-es évek elején. Különösen az ezredforduló körüli kritikus megállapítás élénkítette fel a lizoszómális magyarázat iránti érdeklődést.

Anne Cataldo, Nixon laboratóriumának posztdoktori munkatársa az endoszómáknak nevezett organellumok tulajdonságait tanulmányozta a Harvard adományozott agyában. Az endoszómák vezikulák rendkívül dinamikus hálózata, amelyek a sejtmembrán alatt helyezkednek el, és segítik a lizoszómákat. Feladatuk az, hogy a sejten kívülről felvegyék a fehérjéket és más anyagokat, szétválogatják őket, és oda szállítsák, ahova kell – néha a lizoszómákhoz autofágia céljából. (Tekintsd az endoszómákat a FedEx sejtváltozataként, mondta Young.)

Cataldo észrevette, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegek agyában a neuronok endoszómái abnormálisan nagyok, mintha az endoszómák küzdenének a felszedett fehérjék feldolgozásával. Ha a megsemmisítésre szánt molekulákat nem címkézik fel, nem hasznosítják újra vagy szállítják megfelelően, az endoszomális-lizoszómális útvonal megszakadása problémák sorozatát indíthatja el a sejten belül és kívül egyaránt. (Képzelje el, hogy a FedEx teherautók flottájában felhalmozódnak a válogatatlan, kézbesítetlen csomagok.)

Az endoszóma-megnagyobbodás csupán a fokozódó agyi patológia következményének tűnhetett, kivéve két fontos pontot: az általuk vizsgált egyéb neurodegeneratív betegségekben szenvedők agyában nem, csak az Alzheimer-kórban szenvedtek. És a megnagyobbodás az amiloid plakkok lerakódása előtt kezdődött.

"Ez a megállapítás nagyon sarkalatos volt" - mondta Nixon.

Továbbá Cataldo kimutatta, hogy az endoszómák megnagyobbodtak azoknál az embereknél, akiknél még nem mutatkoztak Alzheimer-kór tünetei, de mutációt hordoztak. APOE4, ami befolyásolta, hogyan kezeli szervezetük a koleszterint. APOE4 a legjelentősebb genetikai kockázati tényező, amelyet valaha is találtak a késői kezdetű Alzheimer-kórban. (Ez az a mutáció, amelyet a filmszuperhősként, Thorként ismert színész, Chris Hemsworth nemrégiben megtudta, hogy hordozza.) Azok, akiknek van egy példánya APOE4 kétszer-háromszorosára megnövekszik az Alzheimer-kór kialakulásának kockázata; Az olyan emberek, mint Hemsworth, akiknek két példánya van, nyolc-tizenkétszeres kockázattal járnak.

Cataldo, Nixon és kollégáik közzétették eredményeiket Azóta a bizonyítékok a lizoszómális zavarokkal összefüggésbe hozhatók a neurodegeneratív betegségektől a „lizoszómális raktározási betegségekig” terjedő problémákig, amelyekben a toxikus molekulák felhalmozódnak a lizoszómákban, ahelyett, hogy lebomlanának. Azt is felfedezték, hogy amikor az APP-t lehasadva amiloid-béta keletkezik az idegsejtekben, az endoszómáikban történik. A tanulmányok pedig kimutatták, hogy az endoszomális-lizoszómális rendszer rutinszerűen lelassul és hibásan működik az öregedő sejtekben – ez a tény az, hogy ezek az organellumok a hosszú élettartam kutatásának forró témáivá váltak.

Cataldo 2009-ben halt meg, és az endoszómákon végzett munka Nixon laboratóriumában és munkatársaival megakadt. De Small és csapata akkoriban térdig állt ezen a kutatási területen. 2005-ben ők talált bizonyítékot hogy bizonyos endoszómákban egy retromerként ismert fehérjekomplexum hibásan működhet Alzheimer-kórban, és endoszómális forgalmi dugókat idézhet elő, amelyek az amiloid felhalmozódását okozzák az idegsejtekben.

A genetika meggyőző ereje

Ahogyan a Hardy laboratóriumában és másokban végzett genetikai kísérletek először segítettek előtérbe állítani az amiloid kaszkád hipotézist, a genetika az elmúlt 15 évben hasonlót végzett az alternatív hipotézisekkel. "A genetikát határozottan úgy tekintik, mint a horgonyt, amely lehetővé teszi az emberek számára, hogy megpróbálják megérteni a dolgokat" - mondta Livesey.

2007-től, a genomról szóló hatalmas statisztikai vizsgálatok több tucat új genetikai kockázatot azonosítottak az Alzheimer-kórral kapcsolatban. Ezek a gének általában sokkal gyengébbek voltak hatásukban, mint APOE4, de mindegyik növelte annak valószínűségét, hogy valakinél Alzheimer-kór alakul ki. Közvetlenül összekapcsolták a betegség késői formáit a sejtekben található számos biokémiai útvonallal, beleértve az immunrendszert, a koleszterin anyagcserét és az endoszomális-lizoszómális rendszert. Ezen gének közül sok az egyik legkorábban aktiválódott az Alzheimer-kórban. Ezek a felfedezések akkor történtek, amikor mások elkezdték azt hinni, hogy „ez értelmes” – mondta Nixon.

Az endoszomális-lizoszómális hipotézis nemcsak konkretizálódott; egyre valószínűbbnek tűnt, hogy az Alzheimer-rejtvény lényeges darabja lesz.

Az amiloid kaszkád hipotézis támogatói azonban továbbra is úgy vélik, hogy a genetika az ő oldalukon áll. Az egyetlen három gén, amelyekről ismert, hogy közvetlenül okozzák az Alzheimer-kórt, ahelyett, hogy növelnék annak kockázatát, az APP (a Jennings-család csapása), a presenilin 1 és a presenilin 2 fehérjéké – és mindhárom gén mutációi amiloidhalmazt okoznak. .

„Bárki, aki ezt nézi, és azt mondja, hogy az amiloid nem okozója, csak vagy a földbe rejti a fejét, vagy hamisan viselkedik” – mondta Tanzi. "A genetika szabaddá tesz."

A tanulmányok azonban azt is sugallták, hogy ezek a gének olyan módon is szerepet játszhatnak, ami nem függ az amiloid hipotézistől. Például 2010-ben Nixon és csapata jelentett hogy a presenilin 1 mutációi megzavarták a lizoszóma működését. A bizonyítékok arra is utaltak, hogy mindhárom ok-okozati gén részt vesz az endoszómák duzzadtságában.

Még mindig hevesek a viták arról, hogy mit jelentenek az eredmények, de az Alzheimer-kórral foglalkozó kutatók közül sokan dübörgést éreznek a lába alatt, miközben a terület elmozdul afelé, hogy „az amiloid nem lényegtelen, de nem ez az egyetlen” – mondta Nixon. „Most már elegendő számú ember van [a fedélzeten], és azt hiszem, ez az üzenet: „Most csináld a saját dolgod.”

A demencia virágai

Nixon asztalán a júniusi szám egy példánya Nature Neuroscience, mellette pedig egy bögrét, amelyre a lapszám borítója van nyomtatva, amelyet a tanulmány vezető szerzője adott át neki.

A lap borítójában Nixon és csapata az egyik legerősebb bizonyítékról számolt be, amely szerint az amiloid hipotézis egyszerű változata téves, és hogy valami mélyebben az idegsejtekben alapvetően rosszul működik. Ha az egereken és egy maroknyi emberi szövetben elért eredményeik igazak lesznek a követési vizsgálatok során, akkor kritikusan megváltoztathatják az Alzheimer-kór eredetéről alkotott elképzelésünket.

Egy új szonda segítségével fluoreszcensen jelölték meg az autofágiában szerepet játszó lizoszómákat olyan egerekben, amelyeket genetikailag indukáltak Alzheimer-kór kialakulására. A szonda lehetővé tette a kutatók számára, hogy egy óriási konfokális mikroszkóp alatt figyeljék a betegség előrehaladását élő egerekben. Az elkészült mikrofelvételek közül az első „a leglátványosabb kép volt, amit valaha gyűjtöttünk” – mondta Nixon. – Annyira kívül esik minden, amit láttam. Virágszerű struktúrákat mutatott az agyban.

Kiderült, hogy ezek a „virágok” olyan idegsejtek, amelyek fehérjék és molekulák mérgező felhalmozódásától domborodnak ki. A csapat tagjai közötti versengés után a csapat úgy döntött, hogy ezeket a neuronokat „PANTHOS”-nak nevezi el, az ógörög virág (ánthos) szóból, hozzáadva a „p”-t a méreghez.

A további munka feltárta, hogy a PANTHOS neuronok a rosszul sikerült autofágia termékei. Normális esetben autofágiában az emésztőenzimeket hordozó, erősen savas lizoszómák egyesülnek a hulladékot hordozó vezikulákkal. A fúzió eredményeként egy autolizoszómaként ismert szerkezet jön létre, amelyben a hulladékot megemésztik, majd újrahasznosítják a sejtbe. Az Alzheimer-kórban szenvedő egerekben azonban az autolizoszómák megduzzadtak a béta-amiloid és más hulladékfehérjék felhalmozódásától. A lizoszómák és az autolizoszómák nem voltak elég savasak ahhoz, hogy az enzimek megemésztsék a hulladékot.

A neuronok egyre több autolizoszómát készítettek, amelyek mindegyike egyre nagyobb és nagyobb lett. Hamarosan beletúrtak a sejtmembránba, és kifelé nyomták, hogy kialakítsák a Nixon által látott virágformák „szirmait”. Az eltorzult autolizoszómák szintén felhalmozódtak a neuron közepén, összeolvadva az ott található organellákkal, és amiloid fibrillumok halmokat képezve, amelyek plakkszerűnek tűntek.

Végül az autolizoszómák felrobbantak, és felszabadultak mérgező enzimjeik, károsítva és lassan elpusztítva a sejtet. Az elhalt sejt tartalma ezután a környező térbe szivárgott - és elkezdte mérgezni a közeli sejteket, amelyek szintén PANTHOS neuronokká váltak, mielőtt felrobbantak volna. A mikroglia, az agy immunrendszerének részét képező sejtek becsaptak a rendetlenség felszámolására, de közben a közeli idegsejteket is károsítani kezdték.

Nixon és munkatársai másra is rájöttek: a hagyományos festési és képalkotási módszerekkel a PANTHOS neuronokon belüli autolizoszómákban felhalmozódó fehérjetömeg pontosan úgy nézett ki, mint a sejteken kívüli klasszikus amiloid plakkok. Az extracelluláris amiloid plakkok nem ölték meg a sejteket – mert a sejtek már elhaltak.

Felfedezésük azt sugallta, hogy az amiloidellenes terápiák hiábavalók lennének. „Olyan ez, mintha egy betegséget próbálnánk meg gyógyítani valakiben, akit a temetőben temettek el” – mondta Nixon. "Az emléktábla eltávolítása a sírkő eltávolítása."

Mivel kezdeti leleteiket egerekben találták, a csapat hasonló PANTHOS neuronokat keresett emberi mintákban. Tudva, mit kell keresni, könnyen megtalálták őket. A kutató tudós a konfokális mikroszkóp vezérlőelemeinél ül, amely Nixon laboratóriumának sötét és poros helyiségének felét betöltötte. Philip Stavrides fel-le váltotta a fókuszmezőt az egyik emberi Alzheimer-féle agyminta felett. A mérgező „virágok” zöldek, vörösek és kékek fényes kitörései töltötték be a mikroszkóp képernyőjét.

„Ez valóban egy nagyon érdekes lap, és egy lépéssel közelebb kerül az ügyhöz” – mondta Charlotte Teunissen, az Amszterdami Egyetem Orvosi Központjainak neurokémia professzora. Az Alzheimer-kór korai zavarainak mechanizmusának megértése nemcsak a gyógyszerek kifejlesztésében, hanem a biomarkerek azonosításában is segíthet – tette hozzá. A lap „kivételes volt” – mondta Perry.

Az emberek régóta vitáznak arról, hogy az amiloid melyik formája a legmérgezőbb, és hol okozza a legtöbb kárt, és ez a tanulmány bőséges bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy az intracelluláris amiloid fontos szerepet játszhat a betegségben, mondta Aisen. Ami most érdekes lehet – mondta – az lenne, ha a neuropatológusok ellenőriznék, milyen gyakran és kiterjedten jelennek meg ezek a rendellenességek az Alzheimer-kór agyában. Úgy gondolja, hogy a gyógyszeres terápiás kutatások szempontjából „annál is több ok van arra, hogy folytassuk a kis molekulák kutatását, amelyek behatolhatnak a sejtbe, és ténylegesen gátolják a béta-amiloidot termelő enzimeket”.

A PANTHOS-cikk megjelenése óta Nixon és csapata felfedezhette, hogy az Alzheimer-kóros betegek lizoszómái miért nem savasodnak megfelelően. Amikor az APP emésztődik az endoszómában, az egyik melléktermék a béta amiloid, a másik pedig a béta-CTF nevű fehérje. A túl sok béta-CTF gátolja a lizoszóma savasító rendszerét. A béta-CTF ezért a gyógyszerfejlesztés másik fontos potenciális célpontja lehet, amelyet általában figyelmen kívül hagynak, mondta Nixon.

Az elefánt összes része

Egy héttel a PANTHOS-cikk publikálása után Nixon és számos más kutató megkapta az Oskar Fischer-díjat, a San Antonio-i Texasi Egyetemen olyan újszerű ötleteket adományoznak, amelyek túlmutatnak az Alzheimer-kór uralkodó elméletein.

A díjat eredetileg annak az egyetlen személynek szánták, aki a legátfogóbb magyarázatot adta az Alzheimer-kór okaira. De az alapítók végül több díjra osztották fel, „mert lehetetlen megragadni egy ilyen összetett betegség minden aspektusát” – mondta Nixon.

Nixon győzött az endoszómák fehérjeforgalmazási és a lizoszómák fehérjetisztítási képességével kapcsolatos problémák leírásával. Mások a koleszterin-anyagcsere rendellenességeivel, a mitokondriumokkal, az idegi őssejtekkel és a neuronok azonosításával kapcsolatos munkájukért nyertek.

A patológiában feltételezett eseménysor homályos; különféle érvek hozhatók fel amellett, hogy mi legyen az első, a második vagy a harmadik. De az összes diszfunkcionális útvonal – beleértve az endoszómákat és lizoszómákat, az immunrendszert, a koleszterin-anyagcserét, a mitokondriumokat, az idegi őssejteket és a többit – egyetlen gigantikus rejtvény összefonódó darabja lehet.

„Az én elmémben mindannyian egyetlen entitásba integrálhatók, amit én elefántnak nevezek” – mondta Nixon. Az endoszómális-lizoszómális diszfunkciók például könnyen befolyásolhatják az összes többi útvonalat, és zavarokat okozhatnak az egyes sejtekben és az agyban. De ha a diszfunkciók összefonódnak, előfordulhat, hogy nincs egyetlen végleges kiváltó oka az Alzheimer-kórnak.

Más kutatók is kezdik az Alzheimer-kórt kevésbé egyetlen különálló rendellenességnek tekinteni, mint olyan folyamatok sorozatának, amelyek együtt hibáznak. Ha ez igaz, akkor azoknak a kezeléseknek, amelyek csak egy fehérjét céloznak meg ebben a kaszkádban, mint például az amiloid, nem biztos, hogy sok terápiás előnyük van. De egy kábítószer-koktél – mondjuk az elefánt lábát, a farkát és a törzsét célzó – elég lehet az állat leütéséhez.

Ennek ellenére túl sokan ragaszkodnak ahhoz, hogy a vitát azzal kapcsolatban tereljék, hogy mi okozza az Alzheimer-kórt vagy-vagy problémaként, mondta Nixon. Azzal érvelnek, hogy az endoszomális-lizoszómális mechanizmus fontosságáról vallott meggyőződése azt jelenti, hogy nem hiszi, hogy a béta-amiloidnak bármilyen szerepe van a betegségben. „Olyan, mintha nem lehetne két releváns gondolatot egymás mellé állítani” – mondta.

Az Alzheimer-kórban a béta-amiloid lehet az egyik gyilkos, de számos mérgező felhalmozódó fehérje is lehet, amelyek ugyanolyan fontosak a sejt elpusztításában. A béta amiloid olyan, mint a banánhéj a szemetesben. „Rengeteg egyéb szemét van, ami még a banánhéjnál is undorítóbb” – mondta Nixon.

Small egyetért azzal, hogy az endoszomális-lizoszómális hipotézisnek, a neuroinflammációs hipotézisnek és az amiloid kaszkád hipotézisnek az lenne a legésszerűbb, ha valamikor egy nagyobb elméletté egyesülnének. – Ezt Occam borotvája is készítheti – mondta.

Ennek a tágabb perspektívának a következményei túlmutathatnak az Alzheimer-kór területén. Az Alzheimer-kórból származó nyomok segíthetnek megérteni más neurodegeneratív betegségeket, például a Parkinson-kórt és az amiotrófiás laterális szklerózist (ALS vagy Lou Gehrig-kór) és az öregedést. A fordítottja is érvényesülhet: Weaver gyakran olvassa az ALS-t és a Parkinson-kór szakirodalmát is, abban a reményben, hogy meglátásaik „átcsapnak a mi világunkra” – mondta.

Új gyógyszerek, új elméletek

Az amiloid kaszkád hipotézisen túlmutató magyarázatok iránti lelkesedés nem jelenti azt, hogy az emberek elvesztették érdeklődésüket a most tesztelt amiloidellenes gyógyszerek iránt. Aisen és sok más kutató továbbra is bizakodó abban, hogy építhetünk a lecanemab mérsékelt sikerére. Még ha a gyógyszerek csak egy részét kezelik az Alzheimer-kór hibáinak, minden javulás mentőövet jelenthet a betegek számára.

– A betegeknek szükségük van valamire – mondta Weaver. "És nagyon remélem, hogy ezek közül az [ötletek] közül valamelyik helyesnek bizonyul."

Sok évnyi gyógyszerkudarc után a lecanemab eredmények örvendetes hír volt Hardy számára. Londonból San Franciscóba repült, hogy ott lehessen, amikor november végén bemutatták az eredményeket az Alzheimer-kór klinikai vizsgálatai konferencián. Megnézhette volna az eredményeket otthonról az interneten, de szeretett volna részese lenni az izgalomnak, és „hallani, hogy mások mit gondolnak az eredményekről”.

Annak ellenére, hogy Hardy évtizedekkel ezelőtt segített elindítani az amiloid kaszkád hipotézist, és még mindig hisz annak erejében, mindig rendkívül fogékony volt a fejlődő ötletekre.

2013-ban Hardy és csapata felfedezte, hogy az immunrendszerben szerepet játszó gén mutációi növelhetik a késői Alzheimer-kór kialakulásának kockázatát. Azóta laboratóriumának fókuszát a mikroglia tanulmányozására helyezte. Azt gyanítja, hogy az amiloid lerakódások közvetlenül aktiválhatják a mikrogliát, ami káros gyulladást okoz.

Sok kutató számára az immunrendszer vonzóan rugalmas magyarázatot kínál az Alzheimer-kórra, amely megfelel az amiloid hipotézisnek és más elképzeléseknek is. Jelentés a 2020. júliusi számban A Lancet felsorolta a demencia ismert kockázati tényezőit, a levegőszennyezéstől az ismétlődő fejsérülésen át a szisztémás fertőzésekig. – Úgy értem, ez megy tovább és tovább – mondta Weaver. – Mások, mint az éjszaka és a nappal.

Az őket összekötő szál – folytatta – az immunrendszer. Ha beveri a fejét és károsítja a szöveteket, az immunrendszer közbelép, hogy felszámolja a rendetlenséget; ha megfertőződik egy vírussal, immunrendszere felébred, hogy harcoljon ellene; a levegőszennyezés aktiválja az immunrendszert és gyulladást okoz. Tanulmányok kimutatták, hogy még a társadalmi elszigeteltség is agygyulladáshoz vezethet, és a depresszió a demencia ismert kockázati tényezője, mondta Weaver.

Az immunrendszer is szorosan kapcsolódik a lizoszómális rendszerhez. "Az, hogy a sejtek hogyan használják a lizoszómális utat a fehérjék internalizálására, lebontására vagy újrahasznosítására, kritikus fontosságú a neuroimmun válasz kialakulásához" - mondta Young.

De az endoszomális-lizoszómális hálózat is nagyon finoman hangolt, és számos mozgó alkatrészt tartalmaz, amelyek eltérően működnek a különböző típusú sejtekben. Ez bonyolultabbá teszi a célzást – mondta Young. Ennek ellenére abban reménykedik, hogy az elkövetkező néhány évben új klinikai vizsgálatokra kerül sor erre a hálózatra. A Young, a Small és a Nixon mind a hálózat különböző aspektusainak megcélzásán dolgozik.

Az amiloid kaszkád hipotézis vonzerejének része az volt, hogy egyszerű megoldást kínál az Alzheimer-kórra. Ezen egyéb hipotézisek némelyike ​​további összetettségi rétegeket hoz magával, de úgy tűnik, hogy a tudósok – és egyre több induló vállalkozás – ez az összetettség hajlandó megbirkózni.

Megkönnyebbülésre várva

Travaglini doktori munkája késői szakaszában tért vissza az Alzheimer-kutatáshoz. 2021 októberében az Allen Intézetben kezdett, ahol a betegségben elhunyt emberek agymintáiból vett szeleteket. Ő és csapata állítja össze a Seattle-i Alzheimer-kór sejtatlasz — hivatkozás, amely részletezi a betegségnek az agy sokféle sejtkeverékére gyakorolt ​​hatásait. A munka részeként elemzik a kéregben lévő több mint százféle sejt aktivitásának változásait az Alzheimer-kór progressziója során.

"A betegség sejtes arca olyan fontos, mert mindezeket a molekuláris változásokat és hipotéziseket a sejt kontextusába helyezi, amelyben valójában előfordulnak" - mondta Travaglini. Ha egy edényben amiloid vagy tau fehérjét teszünk a sejtekre, a sejtek romlásnak indulnak és elpusztulnak. "De nem volt olyan egyértelmű, hogy a különböző típusú sejtek hogyan változnak."

Munkája már érdekes felismeréseket tárt fel, mint például az a tény, hogy a betegséggel szemben azok a neuronok a legsebezhetőbbek, amelyek extra hosszú kapcsolatokat hoztak létre az agykéregben – ahol kognitív képességeink nagy része keletkezik. Valami az ilyen típusú sejtben fogékonyabbá teheti a betegségre, mondta.

Travaglini és munkatársai a sejtek, például a mikroglia sejtek számának növekedését is tapasztalták, ami még több bizonyítékot ad ahhoz az elképzeléshez, hogy az ideggyulladás a folyamat fő része. Számos olyan gént is feltártak már, amelyek nem megfelelően expresszálódnak az Alzheimer-kórban szenvedők agyában, beleértve a lizoszómális-endoszomális hálózathoz kapcsolódó géneket is. Végül munkájuk segíthet feltárni az időzítést, amikor a dolgok bizonyos sejtekben rosszra fordulnak, és ezzel megzavarják a betegség egyik legnagyobb titkát.

Travaglini igyekezett a lehető leggyakrabban meglátogatni a nagyszüleit. Nemrég a nagymamáját be kellett költöztetni egy segítő otthonba; a nagyapja is elment. – Vele akart lenni – mondta Travaglini.

Állandó társak voltak, mióta Philadelphiában találkoztak az egyetemen; több mint 60 éve házasodtak össze Japánban, ahol katonai szolgálatra állomásoztatták. Mindig is nehéz volt látnia, ahogy a lány elcsúszik, de mostanában még nehezebbé vált, amikor nála is demenciát diagnosztizáltak, bár nem Alzheimer-kórt. Szeretettel beszélt róla, de aztán hozzátette: „már nem igazán szeret engem” – mondta Travaglini. A család emlékeztette őt, hogy ez nem igaz, hogy ez a betegség.

December 1-jén kora reggel meghalt Travaglini nagymamája. 91 éves volt.

Az Alzheimer-kórja túlságosan előrehaladott ahhoz, hogy megértse, min dolgozik az unokája, de a nagyapjának legalább volt lehetősége megtudni, hogy Travaglini a demencia területén kutat. „Erre igazán büszke volt” – mondta Travaglini.

A család támogatása több szempontból is fontos az olyan kutatóknak, mint Travaglini. Családok milliói jelentkeznek önként, hogy segítsenek új gyógyszerek és új ötletek tesztelésében, hogy elősegítsék az Alzheimer-kór megértését, jól tudva, hogy az eredmények valószínűleg nem valósulnak meg elég hamar ahhoz, hogy segítsenek nekik.

Amíg a hatékony kezelést meg nem találják, Patira továbbra is kezeli az általa gondozott demens betegeket úgy, hogy kézen fogja őket az utazás során, és segít nekik eligazodni a családjukkal való fejlődő kapcsolataikban. Páciensei attól félnek, hogy többé nem ismerik fel az unokáikat. „Fájdalmas erre gondolni” – mondta. "És ezt fájdalmas gondolni a szeretteiknek."

A területen végzett kutatások, amelyek most nyitottabbak más alternatívákra, továbbra is haladnak, jó és rossz hírekkel egyaránt. „Még ha a tanulmányok nem is működnek, az ember tanul valamit a kudarcokból” – mondta Patira. „Klinikusként frusztráló, de jót tesz a tudománynak.”

"Carol tudta a következményeket"

Röviddel azután, hogy Hardy felfedezte, hogy a APP A gén miatt családját annyira sújtotta az Alzheimer-kór, Carol Jennings otthagyta tanári állását, hogy teljes munkaidőben dolgozzon az Alzheimer-kór kutatásának támogatásában és támogatásában. A következő évtizedekben szorosan együttműködött Hardyval, majd más kutatókkal a University College Londonban.

Jennings soha nem végezte el a genetikai tesztet APP mutáció, amely ahhoz vezetett, hogy apja, három nagynénje és egy nagybátyja – családja 11 emberéből öten – Alzheimer-kórt kapott. „Nem gondolta, hogy érdemes, mert nem tudtunk semmit tenni” – mondta Stuart Jennings, Carol férje, aki metodista miniszter és történész. „Azt mondta: „Holnap elgázolhat egy busz; minek aggódni valami miatt, ami 30 év múlva fog megtörténni?”” Két gyermeküket szintén nem tesztelték.

2012-ben Carol Jenningsnél Alzheimer-kórt diagnosztizáltak. 58 éves volt.

Carol Jennings azon emberek nagyon kis hányada, akit a kutatók megnézhetnek, és pontosan meg tudják mondani, miért romlott le az agya. Az Alzheimer-betegek túlnyomó többségének agya, akiknek a betegsége nem kötődik egy meghatározott génhez, nyitottabb az értelmezésre.

"Az érdekes dolog az, hogy a korai tünetek az voltak, hogy azok a dolgok, amiket rosszul csinált, rosszabbodtak" - mondta Stuart Jennings. – Mindannyian vicceltük, hogy eltévedhet, amikor a hálószobából a fürdőszobába megy. Végül ez szó szerint igaz lett. Mindig is halogatta, de nagyon az utolsó pillanatban maradt.

Aztán a dolgok, amiben jó volt, mint a pakolás és a rendszerezés, elkezdtek romlani. Évekbe telt, mire megkapta a hivatalos diagnózist, de miután ez megtörtént, az első pár napban traumatikus volt. Stuart azt mondta: „Carol tudta, hogy ennek milyen következményei vannak.”

Így aztán utasításokat kezdett adni. Amikor meghal, azt mondta Stuartnak, hogy az agyát a University College London csapata által vezetett agybanknak kell adományoznia, ahogy a többi családtagjának is. Azt mondta neki, hogy nem kell otthon tartania, ha nem bírja, de tisztán kell tartania. Minden apró részlet ki volt vasalva. „Zseniális volt. Megszervezte az egészet. Tényleg csak támogattam őt” – mondta Stuart.

Sikerült otthon tartania, és az UCL kutatói továbbra is követik a Jennings családot. Carol és Stuart fia, John most is szorosan együttműködik velük.

Miközben a Zoomról beszélt, Stuart néha megveregette Carol fejét a mellette ülő ülőhelyről, miközben a nő kihűlve feküdt az ágyban. Alzheimer-kórja miatt nem tud többet felkelni az ágyból, és nem tud tovább beszélni, csak igen vagy nem választ adni bizonyos kérdésekre. A beszélgetés során ki-be álmosodott – de amikor ébren volt és az interjút nézte, nem volt olyan érzése, mintha elhallgatott volna.

Lehet, hogy azokban a pillanatokban egy része visszatért a színpadra, és az Alzheimer-kórról tartott előadásokat, könnyedén összefűzte a szavakat, inspirálta és lenyűgözte a közönséget. Beszédeiben hangsúlyozta azt az elképzelést, hogy „ez a családokról szól, nem a kémcsövekről és a laboratóriumokról” – mondta Stuart. "Azt hiszem, ez elég erős volt a gyógyszeres képviselők számára."

Carolt nem zavarta, hogy a betegséget megváltoztató kezelések nem érkeztek meg időben, hogy segítsenek neki – ez kicsi pont volt számára. „Carol mindig azon az elven dolgozott, hogy a gyerekekért és a következő generációkért” – mondta Stuart.