A kutatók Londonban találkoznak, hogy megvitassák a FLASH sugárterápia áthelyezését az alapkutatásból a klinikára
A FLASH sugárterápia – a terápiás sugárzás ultranagy dózisteljesítményű leadása – világszerte nagy figyelmet szentel a kutatóknak és az orvosoknak. A technika lehetőséget kínál az egészséges szövetek megkímélésére, miközben hatékonyan elpusztítja a rákos sejteket, de sok kérdés továbbra is fennáll a FLASH-hatás működésével, a sugárzás optimalizálásával, valamint a FLASH-kezelés bevezetésével a klinikán.
Forró a sarkában a FRPT 2022 konferencián Barcelonában, a Fizikai Intézet adott otthont egy egynapos londoni találkozónak, melynek címe: Ultra-nagy dózisteljesítmény: A sugárterápia átalakítása FLASH-ban? Az esemény előadóinak célja volt, hogy válaszoljanak a fenti kérdésekre, és tájékoztassák a hallgatóságot a FLASH legújabb kutatásáról az Egyesült Királyságban.
Mit tudunk róla?
A nap első előadói voltak Bethany Rothwell a Manchesteri Egyetemről és Mat Lowe-ról A Christie, aki bemutatta a FLASH fogalmát, és elmagyarázta, hogy jelenleg mit tudunk és mit nem tudunk a technikáról. "A nagy kérdés a FLASH-ban az, hogy miért jön létre a takarékos hatás, mi a mechanizmus?" - mondta Rothwell.
Az eddig elvégzett preklinikai vizsgálatok sokaságát tekintve – amelyek kezdetben elektronsugarat használtak, majd protonokra és fotonokra költöztek, és nemrég még szén- és héliumionokat is tartalmaztak – Rothwell megjegyezte, hogy a kísérletek a normál szövetkímélés különböző szintjeit mutatták be, a dózismódosító faktorok pedig különbözőek voltak. körülbelül 1.1 és 1.8 között van, és nincs tumormódosító hatása. A vizsgálatok azt is sugallják, hogy nagy, 10 Gy vagy nagyobb dózisok szükségesek a FLASH indukálásához, és az oxigénellátás fontos szerepet játszik.
A proton alapú FLASH-ra összpontosítva Lowe figyelembe vette a klinikai fordítás néhány gyakorlati megfontolását. "Vannak feltételeink a FLASH számára, amelyeket meg kell felelnünk, de meg kell felelnünk a klinikai követelményeknek is" - magyarázta. Leírta a nagy dózisteljesítmények megkövetelésének és az esetlegesen betartandó dózisküszöbnek néhány következményeit.
A ceruzasugaras pásztázáshoz például degradálót használnak a protonsugár energiájának megváltoztatására; de az ebből eredő szóródás és a szükséges kollimáció befolyásolhatja a leadott dózisteljesítményt. Lowe rámutatott, hogy a FAST-01 kísérlet – a világ első emberen végzett FLASH klinikai vizsgálata – protonokat használt transzmissziós módban (ahol a sugár áthalad a páciensen, nem pedig a Bragg-csúcsnál áll meg). „Feladtuk a konformitás egy részét, hogy fenntartsuk a magas dózisteljesítményt” – magyarázta.
Lowe hangsúlyozta, hogy a protonok ígéretes modalitást jelentenek a FLASH leadására, mivel a berendezés már alkalmas nagy dózisteljesítmény előállítására. De alaposan meg kell fontolni, hogy a jelenlegi tervezési és megvalósítási megközelítések továbbra is megfelelőek-e. A FLASH sugárterápiát töredékekben kell leadni, és hányat? Szállíthatunk-e gerendákat különböző irányokból az egyes frakciókban? "A meglévő klinikai eljárásokra kell építenünk, hogy ne veszítsük el a meglévő előnyöket" - mondta. – Rengeteg munka van még.
Tanulmányok elektronokkal
Kristoffer Petersson az Oxfordi Egyetemen folyó kutatásokról mesélt a hallgatóságnak. Leírta a FLASH klinikára történő bevezetésével járó kihívásokat is – beleértve a FLASH indukálásához szükséges specifikus nyalábparaméterek meghatározását és a mögöttes radiobiológiai mechanizmusok megértését –, és hangsúlyozta, hogy több preklinikai adatra van szükség.
E cél elérése érdekében az oxfordi csapat egy dedikált 6 MeV-os elektron lineáris gyorsítót használ, amely néhány Gy/perctől akár több kGy/s-ig terjedő dózissebességgel képes elektronsugarat leadni a preklinikai FLASH kísérletek elvégzéséhez. Petersson ismertetett néhány, a rendszerrel végzett példavizsgálatot, beleértve az egerek teljes hasának besugárzását, amelyek megerősítették a normál bélszövet FLASH-kímélését. Különböző paraméterek kezelési kimenetelre gyakorolt hatását vizsgálva kiderült, hogy bár a FLASH leadásához használt impulzusszerkezetnek lehet hatása, a legfontosabb paraméter az átlagos dózisteljesítmény.
Tovább tekintve Petersson más megközelítést fontolgat. "Úgy gondolom, hogy ha a FLASH-nak nagy hatást akarunk gyakorolni a klinikára, akkor megafeszültségű fotonnyalábokra kell mennünk" - mondta. A csapat jelenlegi felépítése lehetővé teszi a FLASH-t megafeszültségű fotonokkal, a FLASH dózisteljesítmény pedig 0 és 15 mm közötti mélységben érhető el. Az új triódaágyú telepítés nagyobb és rugalmasabb teljesítményt tesz lehetővé – jegyezte meg.
Válaszfigyelés
Az ülésen más felszólalók is voltak David Fernandez-Antoran a Cambridge-i Egyetemről, aki leírt egy innovatív in vitro 3D tenyésztő rendszer a FLASH kezelésre adott rövid és hosszú távú válaszok elemzésére. Ezek az epithelioidokként ismert 3D-tenyészetek különféle sejtekből, köztük rákos és normál egér- és emberi hámszövetekből állíthatók elő, és évekig fenntarthatók. Fernandez-Antoran a Manchester Egyetem csapatával dolgozik azon, hogy tesztelje a proton FLASH besugárzás hatását a mintákra.
Anna Subiel és Russell Thomas az Egyesült Királyságból Nemzeti Fizikai Laboratórium elmondta a küldötteknek, hogy az NPL nemrégiben fejlesztette ki a világ első hordozható elsődleges szabványos kaloriméterét a protonnyalábok abszolút dozimetriájára. A kaloriméterek előnye, hogy függetlenek a dózisteljesítménytől, és lineárisak a dózissal az ultramagas dózisteljesítmény-tartományban, így ideálisan alkalmasak nagy dózisú, rövid időtartamú adagok mérésére, mint például a FLASH. Valójában, amint Subiel elmagyarázta, az NPL elsődleges standard protonkalorimétert sikeresen használták a FLASH protonsugárban a Cincinnati Gyermekkórházban a FAST-01 klinikai vizsgálat megkezdése előtt.
Elise Konradsson a svédországi Lund Egyetem munkatársa a FLASH sugárterápia alkalmazásáról beszélt a spontán rákos megbetegedésekben szenvedő háziállatok kezelésére. "A FLASH-t egy klinikailag releváns elrendezésben akartuk validálni, ezért együttműködést indítottunk állatorvosi betegek kezelésére" - magyarázta, megjegyezve, hogy a kutyák hasonló sugárzási tulajdonságokkal és terepmérettel kezelhetők, mint az emberek. Felhívta a figyelmet ennek a megközelítésnek a kettős előnyeire: a betegek fejlett diagnosztikát és kezelést kapnak, míg a kutatók hasznos klinikai információkhoz jutnak.
A Lund csapata módosított linac segítségével 10 MeV-os elektronsugarat sugároz 400 Gy/s-nál nagyobb dózissebességgel. Konradsson leírt egy dóziseszkalációs kísérletet kutyarákos betegeken a FLASH egyetlen frakciójával, amely arra a következtetésre jutott, hogy a megközelítés megvalósítható és biztonságos, a legtöbb betegnél reagált, és a maximális tolerált dózis 35 Gy.
Konradsson azt is leírta, hogy a kutyás betegek FLASH-kezelése során használják a felületvezérelt sugárterápiát mozgáskezelésre. „Valóban úgy gondolom, hogy az állatorvosi betegek segíthetnek bezárni a transzlációs szakadékot” – mondta a hallgatóságnak.
A klinikára?
A nap egy vitával zárult, amely azt vizsgálta, hogy a FLASH készen áll-e a klinikára. Az első beszélő, Ran Mackay a The Christie-ből, nem hiszi, hogy az. Elmondta a közönségnek, hogy részt vett az FRPT 2022-n, abban a reményben, hogy megérti a FLASH mögött meghúzódó mechanizmusokat – de valójában visszatért a lehetséges lehetőségek „top 10”-ével, a szabad gyökök rekombinációjától a DNS-károsodásig, a reaktív oxigénfajtákig a helyi oxigén hatásáig. fogyasztás. "Tehát a FLASH-mechanizmusokkal kapcsolatos sok bizonytalanság mellett képes FLASH sugárterápiát végezni?" kérdezte.
Míg a FLASH-t betegek számára írták fel, beleértve egyetlen bőrrákos beteg kezelését és a csontmetasztázisok FAST-01 proton FLASH-vizsgálatát, Mackay megjegyezte, hogy „ezek meglehetősen biztonságos kiindulási pontok”.
Mackay azzal érvelt, hogy jelenleg nem világos, hogyan írjunk elő egy hatékony FLASH sugárkezelést, és nem értjük eléggé a FLASH kiváltásához szükséges dózisteljesítményt vagy a kezelési terv optimalizálásához szükséges kulcsfontosságú paramétereket. Sok kérdés maradt hátra, és megkérdezte, hogy készek vagyunk-e áttérni a FLASH-ra támaszkodó receptekre a normál szövetkímélés érdekében. "Óvatosnak kell lennünk a FLASH sugárterápia szélesebb körű alkalmazása terén" - mondta.
Egy másik probléma a megfelelő kezelőgépek hiánya, mivel nincs CE-jelöléssel ellátott klinikai eszköz a FLASH leadására. „Csak az Egyesült Államokban egy gyártó protongépei számára biztosított vizsgálati eszköz alóli mentesség alapján tudunk szállítani” – mondta Mackay. Arra is rámutatott, hogy jelenleg nincs mód a FLASH kézbesítésének ellenőrzésére in vivo. „A valóságban nagy dózisteljesítményt biztosítunk, és reméljük, hogy FLASH-t indukálunk” – magyarázta. "De a FAST-01-ben semmi sem utal arra, hogy a FLASH-t átadtuk, reméljük, hogy a FLASH-t kiváltják, de nincs bizonyítékunk."
Fotonok, protonok vagy elektronok: melyik hozza a FLASH sugárterápiát a klinikára?
Azzal érvelni, hogy a FLASH készen áll a klinikára Ricky Sharma a Variantól és University College London, aki korábban mesélt a küldötteknek a FAST-01 és FAST-02 klinikai vizsgálatok.
Sharma azt javasolta, hogy bár nem ismerjük a FLASH mögött meghúzódó pontos mechanizmusokat, nem feltétlenül szükséges ennek teljes megértése a korai bevezetés előtt. A kísérleti betegeket érintő kockázatokkal kapcsolatos aggályokkal a szabályozó testületek foglalkoznak majd – mondta, rámutatva, hogy a klinikai vizsgálatok már megkapták a hatósági jóváhagyást, és ezekbe a vizsgálatokba beépült a hosszú távú nyomon követés. Megjegyezte, hogy több mint 200 preklinikai tanulmányt publikáltak, köztük nagy hatású folyóiratokban lektorált tanulmányokat. E vizsgálatok egyike sem mutatta ki, hogy a FLASH kockáztatná a daganat megkímélését.
„Szóval készen áll a FLASH a klinikára? Azt vitatnám, hogy ez már a klinikán van” – fejezte be Sharma. „Készen áll a CE vagy az FDA jóváhagyására? Nem ez nem. De készen áll a klinikai vizsgálatokra, az első lépéseket már megtették.”
A közönség pedig egyetértett Sharmával, kézfeltartással arra a következtetésre jutottak, hogy a FLASH valóban készen áll a klinikára. Méltó befejezése egy rendkívül informatív napnak.
