Az „élő drog” CAR T az emberiség legrosszabb orvosi csapásait veszi át

Újra kiadta Platón

Követő: 0

Kérdezzen meg egy rákkutatót, hogy mi az évtized áttörő kezelése, és megmondják, hogy a CAR T viszi a koronát.

A terápia genetikailag módosítja az ember saját immunsejtjeit, szuperkatonákká alakítva őket, akik levadászják a rákos vérsejteket. Elképesztő sebességgel több CAR T terápia is rendelkezik jóváhagyott az FDA által korábban kezelhetetlen vérrákok miatt. Eddig több mint 15,000 XNUMX beteget kezeltek ezzel a terápiával.

Dr. Carl June-nak, a Pennsylvaniai Egyetemen a technológia úttörőjének üzenve, mi csak a felszínét kapargatjuk a CAR T lehetőségeinek.

egy perspektíva cikkében megjelent cikk Természet Ezen a héten June és munkatársai előremutató utat jelöltek meg.

A CAR T-terápia a gyökerénél az immunsejtek egy típusának, a T-sejtnek nevezett természetes „gyilkos ösztönét” használja, és egy adott célponthoz – például vérráksejtekhez – irányítja. Ám gondos újratervezéssel a CAR T terápia genetikailag átalakítható az emberiség legjelentősebb orvosi ellenségeinek széles skálájára: autoimmun betegségek, asztma és szív, máj- és vesebetegségek, melyeket az egyre merevebb izmok okoznak.

Még érdekesebb, hogy a CAR T segíthet kitisztítani az öregedő „zombi” sejteket, amelyek az életkorral összefüggő betegségekhez kapcsolódnak. a HIV elleni küzdelem és egyéb vírusos fertőző betegségek.

"Még csak most kezdjük felismerni ebben az élő drogban rejlő lehetőségeket" mondott a szerzők.

Mi az a CAR T megint?

A CAR T jelentése „kiméra antigén receptor T terápia”. Szeretek úgy gondolni rá, mint egy Mr. Potato Head-re plug-and-play részekkel.

A „burgonya” magja az immunrendszer T-sejtje, olyan sejtcsalád, amely rendszerint felméri testünket, hogy felkutassák és elpusztítsák a betolakodókat, például a rákot vagy a fertőzéseket. Ehhez adjuk hozzá a CAR „részeit”: génmanipulált fehérje „kampókat”, amelyek megragadhatnak egy specifikus fehérjét a beteg sejten.

A CAR T-t először a HIV elleni küzdelemre fejlesztették ki – halvány eredménnyel –, de a vérrákok kezelésében nyújtott hatékonysága miatt kiemelkedővé vált. Általában így megy ez: a páciens T-sejtjeit vérvételből izolálják, és genetikailag CAR fehérjekonstrukciókkal javítják a laboratóriumban. Miután visszajutottak a szervezetbe, a szuperkatonák kikerülik a daganatos sejtek védelmét, egyetlen mesterséges sejt pedig több száz, ha nem több ezer rákos ellenséget öl meg.

A CAR T valóban „a terápia új pillére” – mondták a szerzők. Ha a T-sejtek más betegségekben is szerepet játszanak, a terápia többet tehet?

Szilárd küzdelem

Az első lépés a CAR T kiterjesztésére a vérrákon túl a szilárd daganatokat célozza meg – gondoljunk a hasnyálmirigy-, mell-, vastagbélrákra és másokra. Sajnos az eredmények „nagyrészt kiábrándítóak” az eddigi több klinikai vizsgálat során – mondták a szerzők.

De ezekből a kudarcokból rengeteget tanultunk. A vérrákoktól eltérően a szilárd daganatok helyi biológiai „erődöt” építenek, és olyan vegyszereket pumpálnak ki belőle, amelyek távol tartják a T-sejteket, és csillapítják pusztító tevékenységüket. Az egyik ötlet, amely segít nekik áttörni, az, hogy a CAR T-sejteket közvetlenül injektálják a daganatokba. A másik a használata CRISPR a CAR T-sejtek felszereléséhez olyan genetikai profillal – bizonyos gének hozzáadásával vagy törlésével –, amely elkerüli ezeket a védekezéseket.

Sajnos más akadályok maradtak. A szilárd daganatok gyakran sejtek amalgámjából állnak, amelyek mindegyikének külön ujjlenyomata van a felszíni fehérjékből. Ez megnehezíti, hogy egyetlen CAR T-konstrukció le tudja vadászni az összes rákos sejtet. Egyes fehérjecélpontok, az úgynevezett antigének, az egészséges sejtek külsejét is beszúrják, és ezzel járulékos károsodást okoznak.

Akkor fennáll az esélye egy immunhurrikánnak. Itt a CAR T-sejtek gyorsan terjeszkednek a szervezetben, hogy megküzdjenek rákos célpontjukkal, viszont a szervezet immunrendszerét krízismódba hajtják – ezt az állapotot „citokinfelszabadulási szindrómának” nevezik. A végeredmény pusztító lehet, lázzal, gyors vérnyomáseséssel, sőt több szervi elégtelenséggel is járhat.

Mint minden más gyógyszer esetében, az adagolás kulcsfontosságú. Az immunrendszer túlhajtásának elkerülésének egyik lehetséges módja az, ha a T-sejteket időre korlátozott mértékben növeljük. Ahelyett, hogy a CAR-t közvetlenül hozzáadnák egy sejt genetikai kódjához, amely véglegesen CAR T szuperkatonákká alakítja őket, egy megoldás az mRNS – a gének „fordítója” – alkalmazása. A végeredmény hasonló, a sejt alkalmas az új CAR fehérjékkel való cselekvésre. A genetikai inszertekkel ellentétben azonban az mRNS ideiglenes, ami azt jelenti, hogy a CAR T-sejtek levetkőzhetik szuperkatona személyiségüket, és visszatérhetnek szokásos T-sejt-identitásukhoz, ami viszont lehetővé teszi az immunrendszer megnyugvását.

Egy táguló univerzum

A szilárd rákos megbetegedéseket nehéz feltörni, de a jó hír az, hogy más betegségekre nem létezik védekezőképességük. Például az autoimmun betegségek, a cukorbetegség, a szívizom merevsége vagy a zombisejtek általában nem rendelkeznek védőerőddel, ami azt jelenti, hogy a CAR T könnyebben behatol és megtartja gyilkos aktivitását. A rákos megbetegedésekkel ellentétben – amelyek mutációs képességükről híresek – ezek a betegségek gyakran állandó genetikai profillal rendelkeznek, így a CAR-k megőrizhetik hatékonyságukat.

Eddig a CAR T legígéretesebb alkalmazása a rákon kívül az autoimmun betegségek.

Vissza az 2022-ban, egy kis klinikai vizsgálatban szisztémás lupus erythematosusban (SLE) – egy életveszélyes autoimmun betegségben – szenvedő betegeknél, megállapították, hogy a CAR T-sejtek gyorsan elterjedtek szervezetükben, és enyhítették a tüneteket.

Az SLE a lupus leggyakoribb típusa. Itt a szervezet immunrendszere háborút visel saját szövetei ellen. A fő bűnös egy másik típusú immunsejt, az úgynevezett B-sejt, amely általában antitesteket termel a fertőzések leküzdésére. Az autoimmun betegségekben a B-sejtek összetévesztik a barátot az ellenséggel, és az egészséges szöveteket – szívet, tüdőt, veséket – jelölik meg az elimináció célpontjaként.

A CAR T-terápia után a kísérletben részt vevő öt ember közül senki sem támaszkodott többé a napi immunszuppresszív gyógyszereire. Meglepő módon B-sejtjeik néhány hónappal később visszatértek, de minden tünet vagy szervkárosodás nélkül.

Egy másikban bizonyíték a koncepcióra, egy csapat a CAR T-t használta egy anti-szintetáz szindrómában szenvedő betegnél, amely egy autoimmun betegség, amely tönkreteszi a tüdőt és az izmokat, és ízületi gyulladást okoz. Három hónappal később a páciens izomzata javult, és a tüdejében kevesebb volt a gyulladás.

A tudósok most kísérletezik CAR T a súlyos asztma egérmodelljeiben, ahol a sejtek védelmet nyújtanak a súlyos rohamok ellen, amelyek a kezelés után is sokáig tartanak. Más erőfeszítések az autoimmun betegségek, például a rheumatoid arthritis és a sclerosis multiplex leküzdésére irányulnak, amelyek befolyásolják az idegek körüli védőburkot.

Bár ígéretesek, a jelenlegi CAR T konfigurációk nem tesznek különbséget az egészséges és a beteg B-sejtek között. Számos erőfeszítés optimalizálja az CAR „kampókat”, hogy kifejezetten a károsakat célozzák meg. Egy tanulmány hemofíliában – egy vérzési rendellenességben – szenvedő egerekben azt találták, hogy az újabb tervek magukra hagyták az egészséges B-sejteket. Klinikai vizsgálatok a tervezés tesztelése folyamatban van.

A vadnyugat

Itt válik igazán kísérletezővé a CAR T.

Vegyük a szívfibrózist – a szívizmok merevségét –, amely sérülés vagy krónikus betegség után vagy az öregedés során fordulhat elő, és végül szívelégtelenséghez vezet. Kevés kezelési lehetőség van.

A koncepció bizonyításaként Egy tanulmány tavaly azt találták, hogy a T-sejtek közvetlen átprogramozása az egerek testében mRNS segítségével egyetlen injekció után visszafordította a hegszövetet a szívükben. A fibrózis nem csak a szívekben fordul elő. A máj, a vesék, a tüdő és az izmok is hasonló merevedéstől szenvednek, így ideális célpontjai a CAR T-terápia számára.

"A fibrózist közvetlenül célzó terápiák szűkössége miatt a CAR T-sejtek hatékony és szelektív módszert jelenthetnek az ilyen betegségek kezelésére" - mondták a szerzők.

De a CAR T terápia talán legmerészebb alkalmazása az öregedő „zombi” sejtek elpusztítása. Bár élnek, ezek a sejtek nem teljesítik szokásos feladataikat, ehelyett mérgező molekulák káderét pumpálják ki környezetükbe. Tonnányi bizonyíték mutatja hogy ezeknek a sejteknek a vegyszerekkel vagy géntechnológiával történő eltávolítása növeli az egészségi állapotot, de változó hatékonysággal.

Itt segíthet a CAR T. Az öregedő sejtek specifikus antigénekkel rendelkeznek, így tökéletes célpontok a terápia számára. Egy tanulmány amelyek tüdőrákos és májbetegségben szenvedő egereket kezeltek, azt találták, hogy a zombisejtek eltávolítása meghosszabbítja az életet.

Következtetés? A CAR T-sejtek az onkológián túl gyorsan terjednek. Az akadályok továbbra is fennállnak: a terápia rendkívül költséges és potenciálisan veszélyes immunviharok kiváltására. Még nem tudjuk, hogy a sejtek károsíthatják-e vagy megfiatalíthatják-e az egészséges szöveteket, miközben a testben mozognak.

De a szerzők számára egy transzformatív kezelés következő fejezetébe lépünk. „Az elméleti alkalmazások hatalmasak, a platform pedig erőteljes… még csak most kezdjük felismerni ebben az élő drogban rejlő lehetőségeket.”

Kép: labden / Shutterstock.com