Semua sel hidup memberi daya pada diri mereka sendiri dengan membujuk elektron energik dari satu sisi membran ke sisi lain. Mekanisme berbasis membran untuk mencapai hal ini, dalam arti tertentu, adalah ciri kehidupan yang universal seperti kode genetik. Tetapi tidak seperti kode genetik, mekanisme ini tidak sama di mana-mana: Dua kategori sel yang paling sederhana, bakteri dan archaea, memiliki membran dan kompleks protein untuk menghasilkan energi yang secara kimiawi dan struktural berbeda. Perbedaan tersebut membuat sulit untuk menebak bagaimana sel pertama memenuhi kebutuhan energi mereka.
Misteri ini dipimpin Nick Lane, seorang profesor biokimia evolusioner di University College London, terhadap hipotesis yang tidak lazim tentang asal usul kehidupan. Bagaimana jika kehidupan muncul di lingkungan geologis di mana gradien elektrokimia melintasi penghalang kecil terjadi secara alami, mendukung bentuk metabolisme primitif sementara sel seperti yang kita kenal berevolusi? Tempat di mana hal ini mungkin terjadi: lubang hidrotermal alkali di dasar laut yang dalam, di dalam formasi batuan yang sangat berpori yang hampir seperti spons yang termineralisasi.
Lane telah mengeksplorasi ide provokatif ini di varietas dari jurnal dokumen, dan dia telah menyentuhnya di beberapa bukunya, seperti Pertanyaan Penting, di mana dia menulis, “Metabolisme karbon dan energi didorong oleh gradien proton, persis seperti yang disediakan oleh ventilasi secara gratis.” Dia menjelaskan gagasan itu secara lebih rinci untuk masyarakat umum dalam buku terbarunya, Transformer: Kimia Mendalam Kehidupan dan Kematian. Dalam pandangannya, metabolisme adalah pusat kehidupan, dan informasi genetik muncul secara alami darinya, bukan sebaliknya. Lane percaya bahwa implikasi dari pembalikan ini menyentuh hampir setiap misteri besar dalam biologi, termasuk sifat kanker dan penuaan.
Teori Lane masih hanya satu di antara banyak di bidang studi asal-usul kehidupan yang tidak jelas. Banyak jika tidak sebagian besar ilmuwan mendukung teori bahwa kehidupan dimulai dengan campuran yang menggandakan diri sendiri of RNA dan molekul lainnya, dan itu muncul di atau dekat permukaan bumi, dipelihara oleh sinar matahari. Studi ventilasi hidrotermal sebagai wadah untuk kehidupan telah berkembang pesat dalam beberapa dekade terakhir, tetapi beberapa di antaranya mendukung ventilasi vulkanik di air tawar, bukan ventilasi yang dalam di dasar laut. Namun, sementara penjelasan Lane tidak menjawab semua pertanyaan tentang bagaimana kehidupan dimulai, ini menjawab pertanyaan-pertanyaan sulit tentang bagaimana sintesis protein dan biomolekul penting lainnya yang membutuhkan energi dapat terjadi.
Penelitian tentang bagaimana kebutuhan energi telah mempengaruhi dan membatasi evolusi kehidupan selalu menjadi tema sentral karir Lane baik sebagai ilmuwan — dengan lebih dari 100 makalah dalam jurnal peer-review untuk kreditnya — dan penulis sains. Lane menerima Penghargaan Masyarakat Biokimia 2015 atas kontribusinya pada ilmu kehidupan, dan pada tahun 2016 Royal Society of London menghadiahkannya Hadiah Michael Faraday untuk keunggulan dalam mengkomunikasikan ilmu pengetahuan kepada publik.
Quanta baru-baru ini berbicara dengan Lane di rumahnya di London melalui konferensi video. Wawancara telah diringkas dan diedit untuk kejelasan.
Buku Anda berpendapat bahwa aliran energi dan materi membentuk evolusi kehidupan dan bagaimana metabolisme "memunculkan gen menjadi ada." Apa alasan paling kuat untuk berpikir bahwa metabolisme, bukan informasi genetik, yang berevolusi terlebih dahulu?
Pandangan paling murni dari "informasi pertama" adalah dunia RNA, di mana beberapa proses di lingkungan membuat nukleotida, dan nukleotida melalui proses yang membuat mereka terhubung menjadi rantai polimer. Kemudian kita memiliki populasi RNA, dan mereka menciptakan segalanya, karena mereka mampu mengkatalisis reaksi dan menyalin dirinya sendiri. Tapi lalu bagaimana RNA menemukan semua metabolisme, sel, struktur spasial, dan sebagainya? Gen tidak benar-benar melakukan itu bahkan hari ini. Sel berasal dari sel, dan gen ikut serta. Jadi mengapa gen melakukannya sejak awal?
Dan bagaimana mereka melakukannya? Katakanlah ada 10 langkah dalam jalur biokimia, dan satu langkah saja tidak banyak berguna. Setiap produk dalam suatu jalur harus berguna agar dapat berkembang, padahal tidak demikian. Tampaknya sangat sulit untuk berevolusi bahkan untuk satu jalur.
Apa alternatifnya?
Alternatifnya adalah bahwa hal-hal ini terjadi secara spontan dalam kondisi yang menguntungkan, dan Anda mendapatkan jumlah interkonversi yang sangat kecil dari satu perantara ke perantara berikutnya sepanjang jalur itu. Itu tidak akan terlalu banyak, dan itu tidak akan terlalu cepat dibandingkan dengan reaksi yang dikatalisis oleh enzim, tetapi akan ada di sana. Kemudian ketika sebuah gen muncul pada tahap selanjutnya, ia dapat mengkatalisasi salah satu dari langkah-langkah itu, yang cenderung mempercepat seluruh jalur.
Itu membuat masalahnya jauh lebih mudah. Tapi itu juga membuat prediksi yang mengerikan ini bahwa semua bahan kimia di jalur ini harus disukai. Dan kemudian Anda mengatakan itu untuk jalur lain dan jalur lain, dan itu menjadi proposisi yang semakin menakutkan bahwa inti biokimia kebetulan disukai secara termodinamika tanpa adanya gen.
Enam atau tujuh tahun lalu, ini bukan posisi yang mudah dipertahankan, karena memang tidak ada bukti untuk itu. Tapi sejak itu, setidaknya tiga atau empat dari jalur ini telah terbukti terjadi secara spontan dan pada tingkat rendah di laboratorium. Tidak semua jalur selesai, tetapi langkah-langkah perantara terjadi. Tampaknya bukan posisi yang tidak masuk akal untuk mengatakan bahwa gen muncul di dunia di mana kita sudah memiliki proto-metabolisme yang cukup canggih.
Mari kita bicara tentang bagaimana proto-metabolisme bisa berevolusi di ventilasi hidrotermal laut dalam. Ada apa dengan lingkungan ventilasi yang membuat Anda berpikir itu mendukung awal dari apa yang kita sebut siklus Krebs, proses metabolisme yang memperoleh energi dari karbohidrat, lemak, dan protein?
Mari kita mulai dengan apa kehidupan dimulai: hidrogen dan karbon dioksida, yang tidak mudah bereaksi. Bagaimana hidup membuat mereka bereaksi? Seperti yang kita lihat di mitokondria dan pada bakteri tertentu, kehidupan menggunakan muatan listrik pada membran untuk mentransfer elektron dari hidrogen ke protein belerang besi seperti ferredoxin. Gugusan kecil ion besi dan ion belerang di jantung protein purba ini seperti mineral kecil. Anda mendapatkan mineral ini di lubang hidrotermal, dan Anda juga mendapatkan karbon dioksida dan hidrogen, dan bahkan ada penghalang tipis di batu berpori dengan muatan listrik di atasnya.
Pertanyaannya adalah: Apakah struktur di ventilasi ini secara efektif mendorong reaksi antara karbon dioksida dan hidrogen? Dan jawaban yang kami temukan dalam satu atau dua tahun terakhir di lab adalah ya, memang benar. Kami tidak mendapatkan banyak, tetapi kami mendapatkan lebih banyak saat kami mulai mengoptimalkan proses kami, dan apa yang kami lihat diproduksi adalah zat antara siklus Krebs. Dan jika Anda memasukkan nitrogen, Anda mendapatkan asam amino yang sama dengan yang digunakan kehidupan.
Jadi kimia ini disukai secara termodinamika. Hanya langkah-langkah pertama yang bandel, tetapi muatan listrik pada lubang hidrotermal tampaknya menurunkan penghalang ke langkah pertama itu, sehingga sisanya bisa terjadi. Akibatnya apa yang Anda miliki adalah aliran cairan hidrotermal yang terus menerus melalui reaksi elektrokimia ini, mengubah gas di lingkungan menjadi lebih banyak molekul organik, yang dapat Anda bayangkan meringkuk ke dalam pori-pori seperti sel, menyusun diri menjadi entitas seperti sel dan membuat lebih banyak dari diri mereka sendiri. Ini adalah bentuk pertumbuhan yang sangat kasar, tetapi seperti kehidupan dalam pengertian itu.
Tapi bagaimana sel proto pertama ini menjadi independen dari gradien proton yang mereka dapatkan secara gratis di lubang hidrotermal?
Banyak dari hal ini masih bersifat spekulatif, tetapi jawabannya tampaknya adalah bahwa Anda memerlukan gen untuk mandiri. Jadi ini adalah pertanyaan mendasar: Di mana dan kapan gen masuk?
Kami telah menunjukkan bahwa secara teoritis, jika Anda memperkenalkan urutan acak RNA dan menganggap bahwa nukleotida di sana dapat berpolimerisasi, Anda mendapatkan rantai kecil nukleotida. Katakanlah tujuh atau delapan huruf acak panjangnya, tanpa informasi yang dikodekan di sana sama sekali. Ada dua cara ini sekarang dapat benar-benar membantu Anda. Salah satunya adalah bahwa ia bertindak sebagai templat untuk lebih banyak RNA: Ini mampu membuat templat salinan persis dari urutan yang sama, bahkan jika urutan itu tidak memiliki informasi di dalamnya. Tetapi hal kedua yang dapat dilakukan pada prinsipnya adalah bertindak sebagai cetakan untuk asam amino. Ada pola interaksi biofisik nonspesifik antara asam amino dan huruf dalam RNA — asam amino hidrofobik lebih cenderung berinteraksi dengan basa hidrofobik.
Jadi Anda memiliki urutan RNA acak yang menghasilkan peptida non-acak. Dan peptida non-acak itu dapat secara kebetulan memiliki beberapa fungsi dalam sel proto yang sedang tumbuh. Itu bisa membuat sel tumbuh lebih baik atau tumbuh lebih buruk; itu bisa membantu RNA mereplikasi dirinya sendiri; itu bisa mengikat kofaktor. Kemudian Anda memiliki seleksi untuk peptida itu dan urutan RNA yang memunculkannya. Meskipun ini adalah sistem yang sangat sederhana, ini berarti kita baru saja memasuki dunia gen, informasi, dan seleksi alam.
Kami baru saja beralih dari sistem tanpa informasi ke sistem dengan informasi, dengan hampir tidak ada perubahan dalam sistem itu sendiri. Yang kami lakukan hanyalah memperkenalkan RNA acak. Sekarang, apakah itu benar? Mereka mengatakan ide yang paling indah dapat dibunuh dengan fakta yang buruk. Dan itu mungkin tidak benar, tetapi ia memiliki kekuatan penjelas yang sangat tinggi sehingga saya tidak percaya bahwa itu tidak benar.
Jadi di ventilasi hidrotermal kita mendapatkan beberapa intermediet siklus Krebs. Tapi kemudian bagaimana mereka semua datang bersama-sama sebagai sebuah siklus? Apakah signifikan bahwa ini bekerja sebagai siklus daripada sebagai rantai reaksi linier?
Kita sering fokus pada siklus Krebs yang melakukan reaksi pembangkit energi yang sama berulang-ulang. Tetapi siklus Krebs dapat beroperasi di kedua arah. Di mitokondria kita, ia melepaskan karbon dioksida dan hidrogen dari molekul perantara untuk menghasilkan muatan listrik pada membran untuk energi. Namun, pada banyak bakteri purba, hal itu justru sebaliknya: ia menggunakan muatan listrik pada membran untuk mendorong reaksi dengan karbon dioksida dan hidrogen untuk membuat zat antara itu, yang menjadi prekursor untuk membuat asam amino yang dibutuhkan untuk pertumbuhan.
Dan bukan hanya pada bakteri purba — sel kita masih menggunakan siklus Krebs untuk biosintesis juga. Kita telah mengetahui sejak tahun 1940-an bahwa siklus Krebs terkadang dapat berjalan mundur dalam sel kita, dan bahwa molekul perantaranya terkadang digunakan sebagai prekursor untuk membuat asam amino. Mitokondria kita menyeimbangkan dua proses yang berlawanan, pembangkitan energi dan biosintesis, berdasarkan kebutuhan sel kita. Ada semacam yin dan yang tentang ini.
Siklus Krebs tidak pernah benar-benar beroperasi sebagai siklus sejati kecuali di sel-sel yang paling energik, seperti otot terbang merpati, di mana ia pertama kali ditemukan. Di sebagian besar sel, siklus Krebs lebih seperti bundaran daripada siklus, dengan hal-hal yang masuk dan keluar pada titik yang berbeda. Dan itu bundaran yang bisa dua arah, jadi agak berantakan.
Bagaimana kenaikan oksigen terhubung dengan arah fluks metabolisme yang disukai dan evolusi hewan multiseluler pertama?
Hewan pertama tampaknya telah berevolusi ketika kadar oksigen sangat rendah di sebagian besar waktu. Mereka merangkak di lumpur yang penuh sulfida, seperti gas di selokan. Cacing awal ini membutuhkan oksigen untuk merangkak, tetapi mereka juga perlu mendetoksifikasi semua sulfida ini dan menangani banyak karbon dioksida di lingkungan mereka.
Saya sadar bahwa satu-satunya cara Anda dapat melakukannya adalah dengan memiliki berbagai jenis jaringan yang melakukan pekerjaan yang berbeda. Segera setelah Anda merangkak, Anda membutuhkan otot, dan Anda membutuhkan semacam sistem pernapasan. Itu adalah dua jenis jaringan yang berbeda, salah satunya harus menahan oksigen dan menyediakannya saat Anda membutuhkannya, sementara yang lain mencoba beroperasi tanpa oksigen. Mereka harus melakukan biokimia mereka dengan cara yang berbeda, dengan fluks yang berbeda melalui siklus Krebs mereka. Anda agak dipaksa untuk melakukan dua atau tiga hal sekaligus.
Sekarang, sebaliknya, ada kelompok misterius organisme sederhana yang disebut fauna Ediacaran. Mereka hidup sekitar 200 meter di laut dan punah tepat sebelum ledakan Kambrium sekitar 540 juta tahun yang lalu, ketika kadar oksigen di lingkungan turun. Fauna Ediacaran tidak memiliki banyak diferensiasi jaringan, dan mereka hanya dapat melakukan satu hal secara biokimia pada satu waktu. Ketika kadar oksigen turun tepat sebelum Kambrium, mereka tidak dapat beradaptasi dengan lingkungan baru.
Tetapi begitu Anda memiliki banyak jaringan, Anda dapat melakukan berbagai hal secara paralel. Anda dapat menyeimbangkan apa yang dilakukan jaringan ini dengan apa yang dilakukan jaringan itu. Anda tidak dapat melakukan energi dan biosintesis secara merata pada saat yang sama dengan sangat mudah — lebih mudah untuk melakukan satu atau yang lain. Hal semacam itu memaksa kita untuk memiliki metabolisme yang berbeda di jaringan yang berbeda.
Jadi diferensiasi jaringan tidak hanya tentang memiliki gen yang mengatakan, "Ini akan menjadi hati," atau "Ini akan menjadi jaringan saraf." Ini memungkinkan gaya hidup yang sebelumnya tidak mungkin, dan memungkinkan cacing pertama melewati kondisi buruk yang membunuh segalanya. Ledakan Kambrium terjadi setelah itu. Ketika kadar oksigen akhirnya meningkat, cacing yang dimuliakan dengan banyak jaringan ini tiba-tiba menjadi satu-satunya pertunjukan di kota.
Ini terkait dengan beberapa ide Anda tentang kanker. Sejak tahun 1970-an, sebagian besar lembaga biomedis yang bekerja untuk menyembuhkan dan mencegah kanker telah berfokus pada onkogen. Namun Anda berpendapat bahwa kanker bukanlah penyakit genomik melainkan penyakit metabolik. Bisakah Anda menjelaskan mengapa?
Sekitar 10 tahun yang lalu, komunitas kanker kagum dengan penemuan bahwa pada beberapa kanker, mutasi dapat menyebabkan bagian dari siklus Krebs berjalan mundur. Itu cukup mengejutkan karena siklus Krebs biasanya diajarkan hanya berputar ke depan untuk menghasilkan energi. Tapi ternyata sementara sel kanker memang membutuhkan energi, yang sebenarnya lebih dibutuhkan adalah blok bangunan berbasis karbon untuk pertumbuhan. Jadi seluruh bidang onkologi mulai melihat pembalikan siklus Krebs ini sebagai semacam rewiring metabolik yang membantu sel kanker tumbuh.
Penemuan ini juga menyebabkan interpretasi ulang fakta bahwa sel kanker tumbuh terutama oleh apa yang disebut glikolisis aerobik. Akibatnya, sel kanker beralih dari pembakaran oksigen di mitokondria mereka untuk respirasi ke fermentasi untuk energi seperti sel ragi, bahkan dengan adanya oksigen. Ketika Otto Warburg melaporkan hal ini hampir 100 tahun yang lalu, dia fokus pada sisi energi. Tetapi komunitas kanker sekarang melihat perubahan ini adalah tentang pertumbuhan. Dengan beralih ke glikolisis aerobik untuk energi, sel kanker membebaskan mitokondria mereka untuk tujuan lain. Sel kanker memiliki mitokondria biosintetik untuk membuat blok bangunan kehidupan.
Memang benar bahwa Anda melihat mutasi onkogen pada kanker. Tapi kanker tidak hanya disebabkan oleh beberapa mutasi genetik deterministik yang memaksa sel untuk terus tumbuh tanpa henti. Metabolisme juga penting, untuk menyediakan lingkungan yang permisif untuk pertumbuhan. Pertumbuhan datang sebelum gen dalam pengertian ini.
Apa yang membuat kita lebih rentan terhadap kanker seiring bertambahnya usia, jika bukan karena akumulasi mutasi?
Saya pikir setiap kerusakan pada respirasi yang memperlambat siklus Krebs membuatnya lebih mungkin untuk berbalik menjadi biosintesis. Seiring bertambahnya usia dan mengumpulkan semua jenis kerusakan sel, bagian sentral dari metabolisme kita ini mungkin lebih cenderung mulai mundur, atau tidak maju secara efektif. Itu berarti kita akan memiliki lebih sedikit energi; itu berarti kita akan mulai menambah berat badan karena kita mulai mengubah karbon dioksida yang akan kita hembuskan kembali menjadi molekul organik. Risiko penyakit seperti kanker meningkat karena kita memiliki metabolisme yang rentan terhadap pertumbuhan semacam itu.
Komunitas gerontologi telah membicarakan hal ini selama 10 hingga 20 tahun. Faktor risiko terbesar untuk penyakit terkait usia bukanlah mutasi; itu menjadi tua. Jika kita dapat memecahkan proses yang mendasari penuaan, maka kita dapat menyembuhkan sebagian besar penyakit yang berkaitan dengan usia. Tampaknya sangat sederhana dalam banyak hal. Apakah kita benar-benar akan tiba-tiba hidup sampai 120 atau 800? Saya tidak melihat itu terjadi dalam waktu dekat. Tapi kemudian pertanyaannya adalah, mengapa tidak?
Mengapa kita menua? Apa yang menyebabkan kerusakan seluler yang meningkat?
Kami telah menemukan selama lima atau enam tahun terakhir bahwa zat antara siklus Krebs adalah sinyal yang kuat. Jadi jika siklus melambat dan mulai mundur, maka kita mulai mengakumulasi zat antara, dan hal-hal seperti suksinat mulai keluar dari mitokondria. Mereka menghidupkan dan mematikan ribuan gen, dan mereka mengubah keadaan epigenetik sel. Penuaan mencerminkan keadaan metabolisme Anda.
Kita cenderung lupa bahwa metabolisme melibatkan mungkin 20 miliar reaksi per detik, detik demi detik, di setiap sel dalam tubuh Anda. Volume molekul yang ditransformasikan terus menerus, di semua jalur ini, termasuk tepat ke jantung siklus Krebs, sangat banyak. Ini adalah sungai reaksi yang tak terhindarkan. Kita tidak bisa membalikkan alirannya, tapi kita mungkin bisa berharap untuk menyalurkannya sedikit lebih baik di antara bank-bank.
