Adenokarsinoma duktal pankreas (PDAC) dianggap non-imunogenik, dengan uji coba menunjukkan keengganannya terhadap terapi pos pemeriksaan imun (ICT) PD1 dan CTLA4. Hal ini sebagian disebabkan oleh kondisi imunosupresif pada saat itu, namun mekanisme di balik resistensi ini belum sepenuhnya dipahami.
Dalam sebuah studi baru, para peneliti di The Pusat Kanker MD Anderson Universitas Texas telah menemukan kombinasi imunoterapi baru, yang menargetkan pos pemeriksaan pada sel T dan sel penekan myeloid, yang berhasil memprogram ulang lingkungan mikro imun tumor (TIME) dan secara signifikan meningkatkan respons antitumor pada model praklinis kanker pankreas.
Dengan menggunakan profil kekebalan berdimensi tinggi pada kanker pankreas tikus dan manusia, para ilmuwan dengan cermat memeriksa mekanismenya resistensi imunoterapi. Mereka juga menentukan target terapi potensial.
Mereka menemukan bahwa memblokir banyak proses imunosupresif TIME yang berbeda secara signifikan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup pada hewan percobaan, menunjukkan pendekatan terapi potensial untuk penyakit yang sangat mematikan dan resisten ini. kanker.
Penulis koresponden Ronald DePinho, MD, profesor Biologi Kanker, berkata, “Terapi tiga kombinasi ini menghasilkan respons kuratif yang belum pernah terjadi sebelumnya dalam model kami. Pandangan yang umum adalah bahwa kanker pankreas tidak dapat ditembus imunoterapi, namun studi praklinis ini menunjukkan bahwa penyakit ini rentan terhadap terapi kombinasi yang tepat. Selain itu, keberadaan target ini pada spesimen kanker pankreas manusia meningkatkan kemungkinan bahwa kombinasi terapi tersebut suatu hari nanti dapat membantu pasien kami.”
Untuk menyelidiki bagaimana berbagai imunoterapi mempengaruhi TIME, para peneliti melakukan sekuensing RNA sel tunggal dan profil imunologi dimensi tinggi. Mereka menemukan dua protein pos pemeriksaan imunologi tertentu yang secara substansial diekspresikan dalam sel T yang sudah rusak: 41BB dan LAG.
Ketika para peneliti menguji antibodi yang menargetkan pos pemeriksaan ini, mereka menemukan bahwa model yang diobati dengan agonis 41BB dan antagonis LAG3 memiliki perkembangan tumor yang lebih lambat, tingkat indikator kekebalan antitumor yang lebih tinggi, dan tingkat kelangsungan hidup yang jauh lebih tinggi dibandingkan pengobatan dengan antibodi saja atau dengan penghambat pos pemeriksaan lainnya. Khususnya, tidak adanya kemanjuran terapi anti-PD1 atau anti-CTLA-4 dalam penyelidikan praklinis ini sangat sesuai dengan data pada manusia.
Para peneliti mengkonfirmasi adanya dua target terapi ini pada manusia kanker pankreas sampel dan menemukan bahwa 81% dan 93% pasien yang diteliti memiliki sel T yang masing-masing mengekspresikan LAG3 dan 41BB.
Para peneliti juga mengamati upaya untuk memprogram ulang TIME untuk membuat tumor lebih sensitif terhadap imunoterapi karena kombinasi terapi ganda ini tidak sepenuhnya memberantas kanker yang sudah ada. Banyak sel penekan turunan myeloid (MDSCs) yang mengekspresikan CXCR2, sebuah protein yang terkait dengan menarik sel imunosupresif, terdapat pada TIME pada awal. Penghambatan CXCR2 mencegah perkembangan tumor dan mengurangi migrasi MDSC; Namun, hal itu tidak bersifat kuratif. Para peneliti didorong untuk mengembangkan kombinasi yang menargetkan 41BB, LAG3, dan CXCR2.
Kombinasi rangkap tiga ini menghasilkan regresi tumor lengkap dan meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 90% model praklinis. Dalam model laboratorium yang lebih ketat yang mengembangkan beberapa tumor yang muncul secara spontan dengan resistensi pengobatan yang lebih tinggi, kombinasi tersebut mencapai regresi tumor lengkap pada lebih dari 20% kasus.
Penulis koresponden Ronald DePinho, MD, profesor Biologi Kanker, tersebut, “Ini merupakan hasil yang menggembirakan, terutama mengingat kurangnya pilihan imunoterapi yang efektif pada kanker pankreas. Dengan menargetkan berbagai mekanisme sinergis yang menghalangi imun respon, kita dapat memberikan sel T kesempatan untuk melawan tumor ini. Tentu saja, kami masih perlu melihat bagaimana kombinasi ini menghasilkan rejimen yang aman dan efektif di klinik, dan kami mengundang peneliti lain untuk mengembangkan hasil ini. Kami optimis bahwa kanker pankreas, dan semoga kanker non-imunogenik lainnya, pada akhirnya menjadi rentan terhadap kombinasi imunoterapi.”
Referensi Jurnal:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang, dkk. Menargetkan pos pemeriksaan sel T 41BB dan LAG3 serta sel myeloid CXCR1/CXCR2 menghasilkan kekebalan antitumor dan respons tahan lama pada kanker pankreas. Kanker Alam, 2022; DOI: 10.1038 / s43018-022-00500-z
