Bisakah Kita Menghentikan Jantung Dari Penuaan? Studi Genetika Landmark Ini Adalah Awal

Hati tidak dimaksudkan untuk dipatahkan. Namun seiring bertambahnya usia, itu terjadi. Bahkan dengan pola makan dan olahraga yang sehat, seiring bertambahnya usia kita secara perlahan, begitu pula risiko penyumbatan arteri, pembuluh darah rapuh, dan akhirnya gagal jantung.

Mengapa?

Para ilmuwan telah lama berusaha untuk mengurai misteri tentang bagaimana hubungan penuaan dengan peningkatan risiko penyakit jantung, pembunuh utama di zaman kita. Ini adalah masalah yang sulit: banyak aspek biologis, mulai dari alam hingga pengasuhan, secara halus dapat mempengaruhi kesehatan jantung. Untuk mengurai misteri, beberapa eksperimen telah berlangsung lebih dari setengah abad dan berskala hingga ratusan ribu orang.

Berita bagus? Kami punya petunjuk. Seiring bertambahnya usia, sel-sel jantung secara drastis mengubah fungsinya, akhirnya berjuang untuk berkontraksi dan melepaskan. Sebuah studi baru diterbitkan dalam Penuaan Alam melihat jauh ke dalam kode genetik untuk mengungkap mengapa ini terjadi.

Dimulai dengan selusin sukarelawan berusia 0 hingga 82 tahun, tim mengurutkan seluruh genom 56 sel otot jantung, atau kardiomiosit. Hasilnya adalah lukisan pemandangan pertama tentang perubahan genetik pada jantung yang menua. Seiring bertambahnya usia, jantung dipukul dengan pukulan ganda di tingkat DNA. Kode genetik sel secara fisik rusak, sementara kemampuan mereka untuk memperbaiki DNA terkikis.

Ini kejutan besar. Seperti sel-sel otak, kardiomiosit adalah permainan akhir biologis, karena mereka tidak dapat lagi membelah menjadi keturunan yang lebih baru dan lebih muda. Jenis sel ini umumnya memiliki semacam "baju besi" pelindung, karena mereka kurang rentan terhadap mutasi.

Tidak demikian untuk kardiomiosit. Dibandingkan dengan neuron, sel-sel dengan cepat mengakumulasi kerusakan DNA seiring bertambahnya usia, dan pada tingkat tiga kali lebih cepat, meskipun neuron merupakan jenis sel yang sangat rumit dan sangat halus.

“Seiring bertambahnya usia dan mendapatkan lebih banyak mutasi, Anda menambahkan efek merusak yang mungkin mendorong jantung melewati titik kritis menjadi penyakit,” tersebut penulis studi Dr. Ming Hui Chen, seorang ahli jantung di Rumah Sakit Anak Boston. "Ini mungkin sampai pada titik di mana begitu banyak DNA rusak sehingga jantung tidak bisa lagi berdetak dengan baik."

Hasilnya memberi kita pandangan luas tentang jantung yang menua. Seperti teka-teki, mereka “memberikan paradigma untuk memahami pengaruh penuaan pada disfungsi jantung,” tulis para penulis.

Berikan hatimu jeda waktu

Kardiomiosit adalah makhluk yang tangguh. Bayangkan sebuah pompa yang secara otomatis dan andal menyemprotkan darah dalam jumlah yang tepat, dengan tekanan yang masuk akal, untuk menyirami seluruh tubuh Anda dengan nutrisi. Jika Anda telah melakukan segala jenis pekerjaan pipa ledeng, itu sulit. Namun sel-sel ini bekerja secara sinkron, sebagian besar tanpa cegukan, sepanjang hidup Anda. Ini adalah keseimbangan yang rumit: terlalu sedikit tekanan atau kecepatan membuat otak Anda dan anggota tubuh lainnya kehilangan darah. Terlalu banyak, dan itu seperti menyemprotkan selang taman besar berisi cairan, dengan tekanan tinggi, ke dalam ramuan kecil yang tumbuh di pot starter.

Seperti selang karet taman, kardiomiosit berkurang seiring bertambahnya usia. Sebagian besar kasus gagal jantung terjadi pada orang yang berusia lebih dari 65 tahun, bahkan ketika mereka relatif sehat—yaitu, tanpa kolesterol darah tinggi, tekanan darah, atau faktor risiko umum lainnya. Tapi tidak semua.

“Beberapa individu dengan risiko rendah atau menengah berdasarkan faktor risiko tradisional masih mengalami penyakit jantung, menunjukkan bahwa faktor tambahan yang tidak teridentifikasi mungkin penting,” tulis para penulis. Apa lagi yang mendorong penyakit jantung pada populasi yang lebih tua?

Lepaskan Rantai DNA Hatiku

Mengatasi pertanyaan itu, tim beralih ke alat genetik yang kuat: pengurutan sel tunggal, yang menyalin rantai DNA dari setiap sel yang dianalisis. Teknik ini menangkap individualitas—misalnya, perubahan genetik dan lainnya—yang jika tidak, akan dikaburkan jika menganalisis dan rata-rata ratusan sel secara bersamaan.

Keragaman genom sel berada di depan dan tengah dalam desain penelitian. “Ini adalah pertama kalinya mutasi somatik diamati di jantung manusia pada tingkat sel tunggal,” kata penulis studi Dr. Sangita Choudhury.

Tim mengasah bagaimana tanda DNA sel jantung berubah seiring bertambahnya usia. Jenis mutasi ini disebut “mutasi somatik” karena tidak dapat diturunkan ke generasi berikutnya.

Tidak semua sel dibangun sama. Beberapa, seperti sel-sel hati, dapat menangani sejumlah besar kerusakan dan mengisi kembali diri mereka sendiri. Yang lain, seperti kardiomiosit, tidak dapat lagi membelah, dan perlu mengambil semua kerusakan DNA dengan sendirinya. Seiring bertambahnya usia, sel-sel ini dapat mengakumulasi mutasi genetik. Mereka rumit: sebagian besar tidak memiliki efek yang jelas, tetapi beberapa, seperti penjahat film horor, diam-diam dapat memicu sel menjadi kanker, atau bahkan membunuhnya. Mutasi ini sebelumnya telah dikaitkan dengan penyakit arteri koroner, penyebab utama masalah jantung seiring bertambahnya usia.

Mencoba menangkap tanda-tanda mutasi yang mengarah ke penyakit jantung, tim mempelajari lebih dalam gen-gen hati yang disumbangkan dari orang-orang mulai dari bayi hingga orang tua. Mengisolasi inti—struktur bulat seperti biji aprikot yang menampung DNA—mereka mengevaluasi metode mereka dan kemudian membandingkan urutan genetik dari tiga kelompok usia yang berbeda.

Mereka berfokus pada satu perbedaan utama: mutasi nukleotida tunggal (juga disebut polimorfisme nukleotida tunggal, atau SNP). Perubahan ini sederhana: mereka adalah pertukaran satu huruf dalam genom daripada, katakanlah, seluruh bagian yang dibalik atau diduplikasi. SNP, ketika dievaluasi secara keseluruhan, mengandung banyak informasi. Mereka adalah bentuk paling umum dari mutasi somatik.

Seperti pin yang menandai perjalanan di peta dunia, dengan mutasi SNP yang cukup, dimungkinkan untuk membangun keseluruhan "peta", atau tanda tangan, yang menghubungkan ke proses atau penyakit biologis tertentu. Misalnya, ada peta untuk perubahan seluler yang terkait dengan merokok tembakau atau masalah dengan perbaikan DNA.

“Memahami tanda-tanda mutasi dan mekanisme pembentukannya mungkin mengarahkan kita untuk menemukan mekanisme kerusakan DNA dan perkembangan penyakit di jantung yang menua,” kata para penulis.

Mengurutkan hampir 60 sampel, tim kemudian mengerjakan algoritme untuk mengurai data, membandingkannya dengan database tanda tangan kanker terkenal yang disebut COSMIC. Pengeditan DNA meningkat seiring bertambahnya usia, dengan jenis mutasi yang sesuai dengan empat jenis tanda tangan yang berbeda. Tanda tangan A, misalnya, menukar huruf DNA C dan T. Meskipun kedengarannya tidak banyak, bayangkan mengganti semua C dalam artikel ini dengan Ts, atau sebaliknya—ini akan memecah seluruh teks.

Melihat lebih jauh ke dasar molekuler dari tanda tangan, tim menemukan satu penyebab potensial penuaan dan disfungsi jantung: stres oksidatif. Sebuah produk sampingan yang tidak menguntungkan dari metabolisme normal sel, molekul-molekul ini bertindak seperti bola meriam kecil, mendatangkan malapetaka di dalam sel, DNA, dan membrannya. Sementara sel-sel yang lebih muda biasanya memiliki cara untuk menangkis serangan ganas, sel-sel yang lebih tua secara bertahap kehilangan kemampuan ini. Hasilnya tidak cantik. Sel-sel jantung, misalnya, mungkin berakhir dengan huruf-huruf DNA yang rusak sementara mekanisme perbaikan genomnya secara bersamaan dihancurkan.

Di satu sisi, itu tidak terlalu mengejutkan, kata Chen. “Karena jantung selalu memompa, ia menggunakan banyak energi,” yang menghasilkan bahan kimia yang dapat merusak DNA. Yang mengejutkan adalah kemampuan khusus jantung untuk menangkal kerusakan. Kardiomiosit memiliki kekuatan untuk menggandakan kromosom mereka, menahan serangan tanpa henti pada DNA mereka.

Untuk saat ini, penelitian hanya menunjukkan bahwa mutasi somatik meningkat seiring bertambahnya usia, yang berkorelasi dengan sel-sel jantung yang rusak. Apakah surat DNA bertukar sebab cedera jantung masih harus ditentukan. Namun penelitian ini adalah yang pertama untuk membedah penyakit jantung pada tingkat sel tunggal dalam skala besar. Ini seperti beralih dari teropong amatir ke Teleskop Luar Angkasa James Webb—kita sekarang dapat menganalisis setiap sel, seperti bintang di langit, dengan menguraikan DNA-nya di dalam jantung yang menua.

Selain kardiomiosit, “Kami juga ingin melihat berbagai jenis sel di jantung,” kata Choudhury. "Kami baru saja menyentuh puncak gunung es."

Gambar Kredit: AnaitSmi / Shutterstock.com