Terapi deprivasi androgen (ADT) adalah pengobatan utama untuk kanker prostat metastatik, tetapi perkembangan menjadi kanker prostat tahan-kastrasi (CRPC) hampir universal. Dalam beberapa tahun terakhir, inhibitor reseptor androgen kuat (AR) telah dikembangkan, termasuk antagonis AR enzalutamide.
Meskipun berhasil dalam banyak kasus, obat ini pada akhirnya dapat berhenti bekerja, ada pemahaman yang terbatas tentang bagaimana perubahan ini terjadi. Sebuah studi baru dari University of Michigan Pusat Kanker Rogel menyarankan bahwa penghambat reseptor androgen secara mendasar dapat memperbaiki dan membentuk kembali fungsi tumor prostat dan, dalam kasus tertentu, bahkan membuatnya lebih agresif.
Joshi Alumkal, MD, Profesor Onkologi Keluarga Wicha dan Profesor Penyakit Dalam, yang timnya memimpin penelitian ini bekerja sama dengan laboratorium Zheng Xia di Institut Kanker Knight Universitas Kesehatan & Sains Oregon, mengatakan, “Kebutuhan terbesar yang tidak terpenuhi di klinik saat ini adalah memahami solusi pada tumor yang menjadi resisten terhadap obat penargetan reseptor androgen sehingga kami dapat menentukan cara terbaik untuk merawat pasien yang tumornya telah mulai tumbuh.”
“Begitu enzalutamide berhenti bekerja, ada pilihan terbatas. Kami tidak tahu bagaimana atau mengapa sebagian besar tumor menjadi resisten.”
Para ilmuwan ingin memahami apa yang ada di tumor ini untuk memulai, dan apa yang terjadi setelah tumor mulai tumbuh pada pengobatan enzalutamide. Pasien terdaftar dalam percobaan jangka panjang untuk mengumpulkan biopsi metastatik sebelum dan setelah tumor mengembangkan resistensi terapi. Para ilmuwan memperoleh sampel berulang dari 21 pasien, yang memungkinkan mereka untuk memahami mekanisme yang berperan di setiap tumor pasien.
Alumkal mengatakan, “Ini adalah koleksi terbesar dari biopsi metastatik yang cocok sebelum dan sesudah enzalutamide. Untuk memahami resistensi obat, peneliti sering mengumpulkan sampel dari beberapa pasien sebelum pengobatan dan dari kelompok berbeda yang tumornya resisten terhadap pengobatan. Namun, pendekatan itu kurang tepat karena mungkin ada perbedaan signifikan lainnya di antara pasien tersebut. Anda tidak dapat menentukan apakah perbedaan itu ada hubungannya dengan paparan obat atau lebih berkaitan dengan tumor yang hanya berbeda, untuk memulainya.”
Metode pengambilan sampel sekuensial menawarkan gambaran yang lebih jelas tentang bagaimana resistensi enzalutamide mungkin muncul.
Setelah perbandingan sampel dasar dengan sampel perkembangan dari pasien yang sama, para ilmuwan tidak menemukan perubahan ekspresi gen yang signifikan pada sebagian besar tumor.
Alumkal mengatakan, “Bahwa program ekspresi gen tumor sebelum pengobatan tampak sangat mirip pada perkembangannya saat menggunakan enzalutamide cukup luar biasa. Ini berbicara tentang seberapa baik sebagian besar tumor dapat beradaptasi dan menjaga mesin reseptor androgen tetap menyala meskipun ada pengobatan enzalutamide.”
Tapi itu bukan satu-satunya kejutan.
Dalam tiga dari 21 kasus, Alumkal dan timnya melihat perubahan besar dalam pengkabelan tumor—atau program ekspresi gen—.
Alumkal berkata, “Kami tahu bahwa terkadang tumor menjadi tidak bergantung pada bahan bakar dan tidak lagi bergantung pada reseptor androgen. Tumor ini malah mengaktifkan program ekspresi gen yang lebih umum di sel saraf, daripada sel prostat, dan bergeser ke bentuk agresif yang disebut kanker prostat neuroendokrin.”
“Dalam 15 persen kasus, tumor juga menjadi tidak bergantung pada bahan bakar karena alasan lain. Tumor ini terhubung secara unik dan paling konsisten dengan subtipe kanker prostat yang disebut kanker prostat negatif ganda, yang berarti tumor tidak lagi memiliki reseptor androgen sebagai mesin. Tetapi mereka juga tidak menjadi kanker prostat neuroendokrin.”
“Awalnya, hampir semua tumor prostat adalah pemakan gas: sangat bergantung pada bahan bakar dan ditenagai oleh reseptor androgen sebagai mesinnya. Ketika diobati dengan perawatan hormonal, sebagian besar tumor tetap bergantung pada bahan bakar tetapi menjadi lebih hemat bahan bakar, mampu melangkah lebih jauh dengan lebih sedikit bensin.”
“Pekerjaan kami menunjukkan bahwa sebagian besar tumor — bahkan setelah menerima enzalutamide — tetap sangat bergantung pada bahan bakar, yang menunjukkan bahwa terus menargetkan reseptor androgen dapat membuat perbedaan besar pada tumor ini.”
Alumkal menemukan bahwa tiga tumor berubah menjadi kanker prostat negatif ganda—mirip dengan kendaraan listrik. Mesin bensin digantikan oleh seperangkat mesin yang benar-benar berbeda yang memungkinkan tumor tumbuh dan bertahan hidup. “Mutasi DNA yang ditemukan pada baseline dan biopsi perkembangan dari tumor konverter ini adalah sama, yang dengan kuat menunjukkan bahwa enzalutamide sepenuhnya mengubah mesin tumor yang bergantung pada bahan bakar asli menjadi tidak bergantung pada bahan bakar pada perkembangan penyakit. Ini adalah perubahan dramatis untuk membungkus kepala Anda. ”
Tim Alumkal menemukan gen tertentu yang sangat diekspresikan dalam tumor dasar yang akhirnya berkembang menjadi kanker prostat negatif ganda, meskipun fakta bahwa tumor dasar memiliki penampilan yang serupa di bawah mikroskop. Temuan ini menyiratkan bahwa beberapa tumor ada dalam kondisi hibrida, awalnya bergantung pada bahan bakar tetapi rentan berkembang menjadi kanker prostat negatif ganda setelah terapi enzalutamide.
alumni mengatakan, “Hasil dari metode pengambilan sampel sekuensial menunjukkan bahwa enzalutamide menyebabkan tumor beradaptasi, dalam beberapa kasus secara dramatis.”
Alumkal mencatat bahwa “tanda tangan gen yang dia identifikasi masih awal, dan tim memiliki lebih banyak pekerjaan yang harus dilakukan. Namun, fakta bahwa DNA terlihat serupa di konverter sangat menunjukkan bahwa enzalutamide memprogram ulang tumor. Kami memiliki lebih banyak pekerjaan yang harus dilakukan, tetapi dimungkinkan di awal untuk mengidentifikasi pasien dengan risiko terbesar tumor mereka menjadi tidak bergantung pada bahan bakar setelah perawatan dengan obat-obatan seperti enzalutamide.”
Referensi Jurnal:
- Westbrook, TC, Guan, X., Rodansky, E. dkk. Profil transkripsi dari biopsi pasien yang cocok mengklarifikasi penentu molekuler dari plastisitas garis keturunan yang diinduksi enzalutamide. Nat Commun 13 Agustus 5345 (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32701-6
