Terapi proton FLASH: mengungkap teknik pengiriman yang optimal

Radioterapi FLASH – pengiriman radiasi terapeutik dengan tingkat dosis sangat tinggi – menawarkan potensi untuk mengurangi toksisitas jaringan normal secara signifikan sambil mempertahankan aktivitas anti-tumor. Sementara hampir semua penelitian hingga saat ini bersifat pra-klinis, pengobatan pasien pertama dengan FLASH dilakukan di Rumah Sakit Universitas Lausanne pada tahun 2019, dan uji klinis pertama pada manusia menyelesaikan akrual tahun lalu.

Sebagian besar studi FLASH pra-klinis, serta pengobatan pasien, menggunakan elektron. Tetapi sistem terapi proton juga dapat memberikan tingkat dosis FLASH, dan terbukti sangat menjanjikan untuk penggunaan klinis, menawarkan distribusi dosis yang lebih sesuai daripada elektron dan kemampuan untuk mengobati tumor yang lebih dalam. Sinar proton dapat dikirim menggunakan berbagai teknik yang menciptakan struktur laju dosis spasial-temporal yang berbeda. Jadi modalitas mana yang paling optimal untuk mengirimkan sinar proton FLASH?

Sebuah tim yang dipimpin oleh Eric Difenderfer dari University of Pennsylvania menggunakan pemodelan komputasi untuk mencari tahu. Diffenderfer (menyajikan atas nama penulis pertama Ray Yang dari BC Cancer) menggambarkan kerja kelompok untuk menentukan secara kuantitatif aspek mana dari struktur laju dosis proton yang memaksimalkan efek FLASH.

Para peneliti mensimulasikan empat mode pengiriman proton FLASH: pencil-beam scanning (PBS), yang memberikan laju dosis fokal instan tertinggi; hamburan ganda menggunakan filter punggungan; hamburan ganda termodulasi rentang menggunakan roda modulator yang berputar; dan pendekatan hybrid PBS-RF di mana berkas pensil dikirim melalui filter bubungan untuk menyinari semua kedalaman secara bersamaan.

Mereka kemudian membandingkan dampak dari mode pengiriman FLASH yang berbeda ini pada hemat jaringan normal. Secara khusus, mereka memeriksa tiga metrik pengganti hemat jaringan: efek penipisan oksigen; kinetika pembentukan spesies radikal organik; dan kelangsungan hidup sel imun yang bersirkulasi.

Untuk memodelkan metrik ini, setiap teknik digunakan untuk memberikan rencana puncak Bragg yang tersebar secara spasial setara dengan 11 lapisan energi ke target 5x5x5 cm. Output siklotron untuk FLASH didefinisikan sebagai arus pancaran 500 nA, yang memberikan laju dosis sekitar 2 Gy/ms pada puncak Bragg.

Model menghitung distribusi dosis spasial menggunakan data mesin dari sistem terapi proton IBA di Penn. Tim kemudian menggunakan output model untuk mengukur parameter radiofisik, radiokimia, dan radiobiologis yang disebutkan di atas, berdasarkan voxel-by-voxel. Diffenderfer mencatat bahwa fleksibilitas model memungkinkan parameter disempurnakan untuk dibandingkan dengan bukti eksperimental baru.

Para peneliti pertama kali memeriksa modulasi radiosensitivitas melalui efek oksigen: hipotesis bahwa penipisan oksigen pada tingkat dosis sangat tinggi meniru hipoksia pada jaringan normal, membuatnya lebih tahan terhadap radioaktif. Diffenderfer menunjukkan bagaimana pada tingkat dosis yang sangat tinggi, penipisan oksigen sementara terjadi secara berbeda pada ruang dan waktu dan mengurangi pengendapan dosis efektif.

Tim menghitung penipisan dan pemulihan oksigen yang bergantung pada laju dosis, dan menentukan deposisi energi versus konsentrasi oksigen untuk keempat mode pengiriman. Teknik hybrid PBS-RF menunjukkan penurunan konsentrasi oksigen yang paling signifikan.

Oksigen hanyalah salah satu dari beberapa spesies yang bergantung pada laju dosis yang memfasilitasi pembentukan radikal organik, prekursor kerusakan DNA yang diketahui. Jadi selanjutnya, para peneliti menggunakan persamaan laju radiokimia untuk menentukan konsentrasi radikal organik dari waktu ke waktu, dengan area kumulatif di bawah kurva sebagai pengganti metrik untuk kerusakan DNA. Untuk keempat metode pengiriman, FLASH mengurangi tingkat kerusakan dibandingkan dengan penyinaran konvensional yang sesuai.

Mekanisme potensial lain yang diusulkan untuk menjelaskan efek hemat jaringan FLASH adalah pengurangan kematian sel imun yang bersirkulasi akibat radiasi pada tingkat dosis sangat tinggi. Untuk menyelidiki ini, tim menerapkan model radiobiologis yang mempertimbangkan bagaimana radiasi bersinggungan dengan kumpulan darah yang bersirkulasi untuk mengukur kelangsungan hidup sel kekebalan.

Merencanakan proporsi sel kekebalan yang terbunuh sebagai fungsi laju dosis untuk keempat teknik mengungkapkan bahwa PBS menyebabkan kematian sel terbesar, kemungkinan karena memungkinkan waktu yang paling lama bagi berbagai bagian kumpulan darah untuk terpapar radiasi.

Secara keseluruhan, ketiga model mekanistik menyetujui peringkat mereka, dengan penghematan jaringan paling banyak terlihat untuk model PBS-RF. Teknik pengiriman yang paling tidak efektif adalah PBS, kemungkinan karena waktu pembalikan yang lama (terutama untuk pergantian lapisan energi) yang memungkinkan penambahan oksigen yang signifikan, peningkatan retensi radikal dan penurunan kelangsungan hidup sel kekebalan.

“Kami mengidentifikasi perbedaan dalam struktur laju dosis spasial-temporal untuk teknik pengiriman yang berbeda dan bagaimana hal itu memengaruhi penghematan jaringan pada laju dosis sangat tinggi, dengan cara yang lebih halus daripada hanya melihat laju dosis rata-rata di lapangan,” simpul Diffenderfer. Temuan tim dapat membuka jalan untuk lebih memahami dan mengadaptasi struktur spasial-temporal dari rencana perawatan proton untuk memaksimalkan efek FLASH.