Bagaimana Otak Melindungi Diri Dari Ancaman Darah | Majalah Quanta

Pint bir yang cukup dapat membuat Anda jatuh dari kursi bar atau dengan lantang melantunkan lirik lagu-lagu awal tahun 2000-an kepada orang asing, karena alkohol dapat melewati salah satu pertahanan terkuat dalam tubuh. Jika Anda pernah mabuk, tinggi atau mengantuk karena obat alergi, Anda pernah mengalami apa yang terjadi ketika beberapa molekul mengalahkan sistem pertahanan yang disebut penghalang darah-otak dan berhasil masuk ke otak.

Tertanam di dinding ratusan mil kapiler yang mengalir melalui otak, penghalang menjaga sebagian besar molekul dalam darah mencapai neuron sensitif. Sama seperti tengkorak melindungi otak dari ancaman fisik eksternal, penghalang darah-otak melindunginya dari bahan kimia dan patogen.

Meskipun ini adalah prestasi evolusi yang fantastis, penghalang ini sangat mengganggu pengembang obat, yang telah menghabiskan waktu puluhan tahun mencoba mengatasinya secara selektif untuk memberikan terapi ke otak. Peneliti biomedis ingin memahami penghalang lebih baik karena kegagalan tampaknya menjadi kunci untuk beberapa penyakit dan karena memanipulasi penghalang dapat membantu meningkatkan pengobatan kondisi tertentu.

"Kami telah belajar banyak selama dekade terakhir," kata Elizabeth Rea, seorang ahli biologi penelitian di University of Washington Medicine Memory and Brain Wellness Center. Tapi "kami pasti masih menghadapi tantangan dalam menyampaikan substrat dan terapi."

Perlindungan, tapi Bukan Benteng

Seperti bagian tubuh lainnya, otak membutuhkan darah yang bersirkulasi untuk mengantarkan nutrisi penting dan oksigen serta membuang limbah. Tetapi kimia darah terus berfluktuasi, dan jaringan otak sangat sensitif terhadap lingkungan kimianya. Neuron mengandalkan pelepasan ion yang tepat untuk berkomunikasi - jika ion dapat mengalir bebas keluar dari darah, ketepatan itu akan hilang. Jenis lain dari molekul aktif secara biologis juga dapat merusak neuron halus, mengganggu pikiran, ingatan, dan perilaku.

"Ini benar-benar ada untuk mengontrol lingkungan agar fungsi otak tepat," kata Richard Daneman, seorang profesor farmakologi di University of California, San Diego.

Jadi penghalang darah-otak memberikan perlindungan, tapi itu bukan struktur terpisah seperti dinding di sekitar benteng. Alih-alih, istilah tersebut mengacu pada sifat unik pembuluh darah di otak dan sel-sel otak tetangga yang membungkus erat pembuluh tersebut.

Sebagian besar kapiler tubuh "bocor" pada tingkat molekuler untuk memungkinkan aliran bebas nutrisi dan zat lainnya. Permeabilitasnya sangat penting untuk fungsi organ seperti ginjal dan hati.

Tapi pembuluh darah otak dibangun dengan standar yang lebih tinggi dan tidak mudah bocor. Sel-sel endotel yang membentuk dinding kapiler disematkan dengan erat oleh struktur yang disebut persimpangan ketat. Untaian protein paralel tipis menyatukan sel-sel seperti "kabel melalui batu bata," kata Elisa Konofagou, seorang profesor teknik biomedis dan radiologi di Universitas Columbia. Beberapa jenis molekul dapat melewatinya, tetapi dalam jumlah kecil. Dan mereka kebanyakan sangat kecil dan larut dalam air.

Tetapi otak juga membutuhkan banyak molekul lain seperti glukosa dan insulin, yang tidak dapat terjepit di antara persimpangan yang rapat. Oleh karena itu penghalang juga dilapisi dengan pompa dan reseptor yang, seperti penjaga untuk klub elit, hanya mengizinkan molekul tertentu masuk - dan dengan cepat mengeluarkan sebagian besar pelanggar. Di luar dinding kapiler itu sendiri terdapat lapisan sel pendukung termasuk pericytes dan astrosit, yang juga membantu menjaga penghalang dan menyesuaikan permeabilitasnya.

Namun demikian, terlepas dari semua lapisan perlindungan itu, beberapa zat yang tidak diinginkan dapat masuk ke otak dengan andal. Etanol, bahan utama dalam minuman beralkohol, dapat dengan mudah berdifusi melalui membran sel. Beberapa molekul terlihat terlalu mirip dengan yang dibutuhkan untuk dijauhkan. Jika Anda pernah bertanya-tanya mengapa antihistamin yang dijual bebas untuk alergi membuat Anda mengantuk, itu karena mereka lolos dari penghalang dan sampai ke neuron Anda. (Antihistamin yang lebih baru dan tidak mengantuk tidak menembus penghalang dan hanya bekerja pada sel kekebalan dalam darah.)

Penghalang darah-otak "ada untuk memberikan apa yang dibutuhkan otak," kata Daneman. Tapi tidak setiap bagian otak membutuhkan molekul yang sama, jadi penghalangnya tidak sama di semua tempat. Penghalang di bola penciuman, misalnya, bertindak berbeda dan memiliki komposisi protein yang berbeda dari penghalang di hippocampus, kata Rhea.

Faktanya, beberapa bagian otak sama sekali tidak memiliki penghalang darah-otak tradisional. Di pleksus koroid, jaringan di rongga besar otak yang menghasilkan cairan serebrospinal (CSF), dinding pembuluh darah jauh lebih bocor. Itu pasti karena penghalang "darah-CSF" dari pleksus koroid perlu mengeluarkan setengah liter CSF ke otak setiap hari, dan keluaran semacam itu membutuhkan banyak air, ion, dan nutrisi dari darah.

Meskipun fungsi perlindungan ini tidak sempurna, sangat berguna secara universal bahwa setiap organisme dengan sistem saraf yang kompleks memiliki sesuatu yang menyerupai penghalang darah-otak, kata Daneman.

Bahkan lalat dan serangga lainnya, yang tidak memiliki pembuluh darah, memilikinya. Setara dengan darah mereka mengalir begitu saja melalui organ di dalam kerangka luarnya, tetapi padanannya dengan otak terbungkus dalam sel glial pelindung.

'Lapisan Ozon'

Ketika penghalang rusak, itu membawa gelombang masalah ke otak. Penghalang darah-otak “seperti lapisan ozon untuk Bumi,” kata Berislav Zlokovic, ketua departemen fisiologi dan ilmu saraf di Keck School of Medicine di University of Southern California. Sama seperti membuka lubang di lapisan tipis atmosfer menyebabkan radiasi berbahaya membanjiri planet ini, membuka penghalang darah-otak dapat menyebabkan molekul berbahaya membanjiri otak.

Banyak kelompok sedang meneliti bagaimana penghalang berubah selama penyakit atau cedera. Kerusakan penghalang darah-otak adalah ciri khas penyakit Alzheimer, misalnya. Sebuah studi terbaru di jurnal Nature Neuroscience memetakan perubahan signifikan pada ekspresi gen dalam sel penghalang darah-otak di otak pasien Alzheimer. Pada multiple sclerosis, penghalang darah-otak rusak, menyebabkan luapan sel sistem kekebalan di otak yang kemudian menyerang isolasi pelindung di sekitar neuron. Cedera otak traumatis dan stroke juga dapat membuka penghalang dan menyebabkan kerusakan yang berpotensi tidak dapat diubah.

Namun, membuka atau menutup penghalang darah-otak secara selektif bisa bermanfaat. Banyak obat yang berpotensi bermanfaat tidak dapat melewati penghalang. Itu sebagian karena banyak kemajuan dalam mempelajari penghalang darah-otak terhalang oleh keterbatasan teknis, banyak di antaranya telah diatasi dengan teknologi baru, kata Maria Lehtinen, ketua penelitian patologi anak di Boston Children's Hospital. "Saya pikir ini adalah waktu yang sangat menyenangkan untuk lapangan."

Dalam beberapa tahun terakhir, banyak kelompok memusatkan perhatian pada pendekatan "kuda Troya" di mana obat-obatan membonceng ke otak dengan menahan molekul yang secara alami dapat melewati penghalang. Pekerjaan lain telah melihat penggunaan ultrasound yang ditargetkan untuk membuka bagian penghalang dan memberikan obat untuk mengobati penyakit Parkinson dan penyakit lainnya. Dalam sebuah studi baru-baru ini di Kemajuan ilmu pengetahuan, misalnya, para peneliti berhasil memasukkan protein fluoresen ke dalam otak kera dengan membuka penghalang darah-otak dengan ultrasound. Mereka sekarang bekerja untuk menyesuaikan pendekatan itu dengan pengiriman obat terapi gen yang dapat melawan penyakit Parkinson.

Dimana dulu penghalang darah-otak dianggap sebagai dinding statis dan tidak berubah, para ilmuwan sekarang melihatnya sebagai dinamis dan "hidup," kata Lehtinen. Kemungkinan besar “tumbuh dan berkembang dengan cara yang berbeda di berbagai bagian sistem saraf.” Ini sementara berderit terbuka secara alami saat kita dalam tidur REM atau saat kita berolahraga. Itu berubah dengan paparan hormon dan obat-obatan, menutup jalan lama untuk masuk atau membuka jalan baru. Ketika beberapa molekul mengikat penghalang, sel-selnya kadang-kadang dapat memberi sinyal ke otak bagaimana bertindak tanpa membiarkan molekul itu lewat, kata Rhea.

Jadi, alih-alih benteng batu di sekitar benteng abad pertengahan, penghalang darah-otak itu seperti dinding ajaib tempat pintu muncul dan menghilang, dan jendela membesar dan mengecil. Beberapa bagian runtuh, beberapa bagian dibangun kembali - dan terus berubah.

Penghalang darah-otak “tidak pernah statis,” kata Rhea. "Tidak pernah hanya tembok ini yang perlu diatasi."

Catatan editor: Maria Lehtinen adalah penyelidik di Simons Foundation's Autism Research Initiative (SFARI) dan Richard Daneman sebelumnya telah menerima dana dari Simons Foundation. Yayasan Simons juga mendanai Quanta sebagai majalah editorial independen. Keputusan pendanaan tidak berpengaruh pada pertanggungan kami.